Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Geen informatie

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Doxorubicine
Intraveneuze toediening: Zeer vaak (> 10%): cardiotoxiciteit , maag-darmstoornissen, bij > 80%: vrij hevige misselijkheid en braken, en verder diarree, mucositis, stomatitis, oesofagitis, maagerosie, verminderde eetlust, colitis. Blozen, alopecia (dosisafhankelijk en meestal reversibel), fotosensibilisatie, hand-voetsyndroom. Koorts, asthenie, koude rillingen. Beenmergdepressie (anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie; met kans op bloedingen, (super)infecties en weefselhypoxie). Rood kleuren van de urine (gedurende 1 á 2 dagen na toediening). Gewichtstoename (bij adjuvante behandeling van vroeg mammacarcinoom). Stijging transaminasewaarden.

Vaak (1-10%): bloeding. Sepsis. Anorexie. Jeuk, radiatie-recallfenomeen, urticaria, exantheem, hyperpigmentatie van huid en nagels. Conjunctivitis. Buikpijn.

Soms (0,1-1%): maag-darmbloeding, in combinatie met cytarabine ulceratie en necrose van de darm (vooral caecum). Trombo-embolie. Flebitis. Dehydratie. Acute lymfatische leukemie, acute myeloïde leukemie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Tumorlysissyndroom (vooral bij hematologische neoplasmata). Onycholysis. Duizeligheid, reacties op de toedieningsplaats (o.a. pijn, erytheem, flebitis, flebosclerose), extravasatie.

Zeer zelden (< 0,01%): maagwandulceratie, ulceratie van de slijmvliezen mond, keel en slokdarm, hyperpigmentatie van oraal slijmvlies. opvliegers. Acraal erytheem, blaarvorming. Hyperurikemie, urinezuurnefropathie (door tumorlysis), acuut nierfalen. Hyperpigmentatie van het mondslijmvlies. Amenorroe, oligospermie, azoöspermie.

Verder zijn gemeld: shock, (trombo)flebitis. Bronchospasme, stralingspneumonie. Colitis. Malaise, zwakte. Hepatotoxiciteit (soms voortschrijdend tot cirrose). Keratitis, tranenvloed. Actinische keratose. Artralgie.

Intravesicale toediening: Vaak (1–10%): chemische cystitis met branderig gevoel in blaas of urethra, dysurie, strangurie, pollakisurie, nycturie, hematurie, blaasspasmen en (hemorragische) cystitis, necrose van de blaaswand.

Doxorubicine in gepegyleerde liposomen
Zeer vaak (> 10%): leukopenie, neutropnie, lymfopenie, anemie. Misselijkheid, braken, obstipatie, stomatitis, diarree. Verminderde eetlust. Hand-voetsyndroom, huiduitslag (waaronder erythemateus, (maculo)papuleus), alopecia. Spierpijn. Koorts, vermoeidheid.

Vaak (1-10%): sepsis, pneumonie, (orale) candidiase, herpes zoster, urineweginfectie, bovensteluchtweginfectie, folliculitis, faryngitis, nasofaryngitis. cytomegalovirus (CMV)-infectie, Mycobacterium avium-complex-infectie. Trombocytopenie, febriele neutropenie. Tachycardie. Hypertensie, hypotensie, blozen. Dyspneu, hoesten. Bloedneus. Gastritis, mondulceratie, dyspepsie, dysfagie, buikpijn, pijn in de mond, droge mond. Huidschilfering, droge huid, erytheem, jeuk, hyperhidrose, hyperpigmentatie van de huid. Verwardheid, angst, depressie, slapeloosheid. Perifere (sensorische) neuropathie, neuralgie, paresthesie, hypo-esthesie, smaakstoornis, hoofdpijn, lethargie, duizeligheid. Spierspasme, myalgie, artralgie, botpijn. Conjuctivitis. Dysurie. Infusiegerelateerde reactie, pijn, griepachtige ziekte, rillingen, mucositis, asthenie, malaise, (perifeer) oedeem. Gewichtsverlies. Cachexie, dehydratie. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie.

Soms (0,1-1%): herpes simplex. Pancytopenie, trombocytose. Overgevoeligheid, anafylactische reactie. Hartkloppingen, hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathie. Longembolie. Flatulentie, gingivitis. Orthostatische hypotensie. Exfoliatieve dermatitis, allergische dermatitis, acne, huidulcus, urticaria, huidverkleuring, petechiën, pigmentatiestoornis, nagelaandoening. Necrose op de infusieplaats, flebitis. Polyneuropathie, convulsie, syncope, dysesthesie, slaperigheid. Astma, niet-cardiale pijn op de borst. Spierzwakte. Wazig zien, tranenvloed. Extravasatie op de toedieningsplaats, injectieplaatsreactie, gezichtsoedeem, hyperthermie. Radiatie-recallfenomeen. Verminderde ejectiefractie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie.

Zelden (0,01-0,1%): opportunistische infectie. Beenmergfalen. Anafylactoïde reactie. Ventriculaire aritmie, rechterbundeltakblok, geleidingsstoornis, atrioventriculair blok, cyanose. Keelbeklemming. Glossitis, lipulceratie. Toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, bulleuze dermatitis, lichenoïde keratose. Vaginale infectie, scrotaal erytheem. Tromboflebitis, veneuze trombose, vasodilatatie. Retinitis. Verhoogde waarden van bilirubine, ASAT, ALAT, creatinine.

Verder zijn gemeld: interstitiële longziekten. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, oraal neoplasma. Stevens-Johnsonsyndroom.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Extravasatie: direct ijscompressen aanbrengen, minimaal 6 uur. Gedurende 1 week dit 4 maal daags herhalen gedurende 20 minuten. In ernstige gevallen kan wondexcisie nodig zijn.

Urine kan rood verkleuren.

Algemeen cytostatica: diverse cytostatica kunnen aanleiding geven tot overgevoeligheidsreacties. Een noodset (bevattende epinefrine, clemastine en hydrocortison) dient aanwezig te zijn in de behandelkamer. Daarnaast zijn specifieke antidota aanwezig in de noodset.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Doxorubicine:
Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). Deze testen tevens uitvoeren na elke geaccumuleerde dosis van ca. 100 mg/m². De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan (zoals premature ventrikelcontractie, ventriculaire tachycardie), en bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok (acute toxiciteit van voorbijgaande aard). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine geïnduceerde cardiomyopathie. Verder kunnen tijdens de toediening of enkele uren daarna (sub)acuut linkerventrikelfalen, pericarditis of fataal pericarditis-myocarditis-syndroom optreden. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meerdere maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen wordt geschat op 1–2% bij een cumulatieve dosis van 300 mg/m² (d.w.z. doxorubicine én equivalente doses van verwante middelen) en loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (incidentie dan 5-20%); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij kinderen en adolescenten gelden andere maximale cumulatieve doses, zie de rubriek Dosering. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, arteriële hypertensie sinds > 5 jaar, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica of een leeftijd van ≥ 70 jaar.

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Leukopenie en/of neutropenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. De nadir ligt tussen dag 10–14 met herstel rond dag 21; als de waarden niet normaliseren, dan dosisreductie of verlenging van het dosisinterval overwegen. Ook trombocytopenie en anemie kunnen voorkomen.

Leverfunctie: de belangrijkste eliminatieroute van doxorubicine is het hepatobiliaire systeem. Daarom voorafgaand aan en tijdens de behandeling het serumbilirubine bepalen; bij verhoogde waarden hiervan vermindert de klaring van doxorubicine en neemt de algehele toxiciteit ervan toe. Een dosisreductie kan nodig zijn (zie de rubriek Dosering). Gebruik bij een serumbilirubine > 85 micromol/l is gecontra-indiceerd.

Radiotherapie: bestraling voor, tijdens of na de behandeling versterkt de cardiotoxiciteit en hepatotoxiciteit (eventueel leidend tot cirrose). Doxorubicine versterkt de (lokale) bijwerkingen van radiotherapie, ook als de behandeling geruime tijd na beëindiging van de radiotherapie aanvangt (radiatie-recallreactie).

Maag-darmkanaal: doxorubicine heeft een hoog emetogeen potentieel; anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Toediening van doxorubicine bij ontstekingen en/of ulceraties in het maag-darmkanaal en bij diarree wordt sterk afgeraden.

Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.

Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op, en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v.-infusie met dexrazoxaan. Als toediening van dexrazoxaan is gecontra-indiceerd dan kan lokaal dimethylsulfoxide (DMSO) worden gebruikt op een gebied tweemaal zo groot als het betroffen gebied, ten minste 14 dagen, driemaal per dag; zie voor meer informatie dimethylsulfoxide. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.

Doxorubicine kan de urine rood kleuren.

Doxorubicine in gepegyleerde liposomen:
Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine-geïnduceerde cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (dwz. doxorubicine en equivalente doses van verwante stoffen); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit gelden lagere maximale cumulatieve doses. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn o.a. gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica. Het cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m² lichaamsoppervlak) komt overeen met het profiel voor aids gerelateerd Kaposi-sarcoom (20 mg/m²).

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Uitstel van een dosis en verlaging ervan kan nodig zijn.

Secundaire maligniteiten: secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie zijn gemeld bij gebruik van antracyclinederivaten. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op. Verder zijn bij gebruik van doxorubicine in gepegyleerde liposomen enkele gevallen van secundaire orale neoplasmata (mondkanker) gemeld. Hierbij was sprake van een hoge cumulatieve dosis (> 720 mg/m² lichaamsoppervlak) en het werd gezien zowel tijdens de behandeling als tot 6 jaar ná de laatste dosis. Controleer regelmatig op aanwezigheid van ulceratie in de mond of op andere orale ongemakken die kunnen wijzen op secundaire orale neoplasmata.

Bij optreden van infusiereacties (m.n. tijdens de eerste infusie) de behandeling direct staken, zonodig passende premedicatie geven en vervolgens een lagere infusiesnelheid aanhouden, zie de rubriek Doseringen/toedieningsinformatie.

Hand-voetsyndroom komt relatief vaak voor bij patiënten met mamma- en ovariumcarcinoom (incidentie respectievelijk ca. 41% en 51%) en manifesteert zich vooral als (pijnlijk) erytheem met zwelling. Doorgaans treedt het op na 2–3 behandelcycli en verdwijnt het binnen 1–2 weken, in sommige gevallen na ≥ 4 weken. Tijdens de klinische onderzoeken werden pyridoxine 50–150 mg/dag en corticosteroïden gebruikt als profylaxe en therapie; deze maatregelen zijn echter niet geëvalueerd. Andere strategieën zijn doorgaans koelen van handen en voeten in koud water en vermijden van overmatige warmte. Verder: voor de preventie: onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te voorkómen, en voor de behandeling: keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur) dun aanbrengen uitsluitend op de aangedane plekken, en vochtinbrengende crème royaal aanbrengen ter verlichting van de symtpomen. Tevens kan het hand-voetsyndroom worden beperkt door het dosisinterval met 1–2 weken te verlengen; in ernstige gevallen kan staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Interstitiële longziekten (ILD), waaronder acute en fatale gevallen, zijn gemeld. Bij verergering van ademhalingssymptomen, zoals droge hoest, dyspneu of koorts de behandeling onderbreken en onmiddellijk onderzoek verrichten. Bij bevestiging van ILD de behandeling definitief staken.

Extravasatie: hoewel de kans op extravasatie gering is, wordt doxorubicine in gepegyleerde liposomen wel als irriterend beschouwd. Als zich toch tekenen van extravasatie (bv. een stekend gevoel, erytheem) voordoen, de infusie onmiddellijk onderbreken en opnieuw toedienen in een andere ader. Eventueel de extravasatieplaats koelen met ijs gedurende 30 minuten.

Leverfunctie: vóór toediening de leverfunctie (ALAT/ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine) evalueren en op basis van de bilirubineconcentratie de dosering aanpassen.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Relevant:
Toename doxorubicine: het metabolisme wordt geremd door proteaseremmers en hoge doses ciclosporine.

Overig effect: de instelling op carbamazepine, fenytoïne en valproïnezuur kan tijdelijk worden beïnvloed tijdens de chemokuur, met als mogelijk gevolg een te lage concentratie van het anti-epilepticum.

Niet relevant:
De AUC en Cmax kunnen toenemen door hoge doses verapamil.

De Cmax en AUC van ciprofloxacine, levofloxacine, ofloxacine en oraal toegediend digoxine kunnen afnemen.

De Cmax en AUC van zidovudine kunnen worden verlaagd. Verder kan er in theorie een additief effect van beenmergdepressie zijn.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met fenobarbital of primidon.

Niet beoordeeld:
Paclitaxel kan de eliminatie van doxorubicine en zijn actieve metabolieten vertragen en de AUC van doxorubicine met ong. 30% verhogen; een doseringsinterval van 24 uur wordt aanbevolen.

Gelijktijdige toediening met docetaxel kan leiden tot stijging van de AUC van docetaxel tot 75%.

Combinatie met thalidomide verhoogt het risico op diepe veneuze trombose bij patiënten die deze combinatie krijgen tegen multipel myeloom, ter profylaxe dienen antitrombotica te worden gebruikt.

Combinatie met trastuzumab wordt ontraden, vanwege een toename van het risico op cardiotoxiciteit. Doxorubicine wordt bij voorkeur vermeden tot 7 maanden na staken van trastuzumab.

Interacties oncolytica algemeen

Relevant:
De meeste cytostatische oncolytica kunnen het effect van VKA's op vele manieren beïnvloeden. Hierdoor kan/zal de verlenging van de stollingstijd sterker fluctueren. Bovendien kan chemotherapie trombocytopenie veroorzaken. Trombocytopenie bij gebruik van VKA's geeft een extra verhoogde bloedingsneiging. Voor de meeste cytostatische oncolytica is toename van de werking van de VKA gemeld, voor mercaptopurine en mitotaan is afname van de werking gemeld. Behalve enzymremming of inductie spelen ook andere factoren een rol, zoals de ziekte kanker zelf en chemotherapie gerelateerde factoren, zoals braken en leverinsufficiëntie door metastasen.

Levende vaccins: vanwege de immunosuppressieve werking van veel oncolytica kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van oncolytica die immunosuppressief werken kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen.

Niet beoordeeld:
Omega-3-vetzuren verminderen de effectiviteit van sommige oncolytica. KWF Kankerbestrijding ontraadt visoliesupplementen of vette vis te gebruiken vanaf 24 uur voorafgaand aan chemotherapie met irinotecan of platinaverbindingen tot en met 24 uur daarna.

Referenties

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 8-12-2023
3. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 11-11-2023
4. Pharmachemie BV, SPC Doxorubicine (RVG 14735) 30-12-2010, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl

Wijzigingen