Kinderformularium

Opiumalkaloïde met agonistische activiteit op met name de µ-opioïdreceptor en daarnaast de κ en δ-receptor. Morfine heeft een sterk analgetisch effect, deels door veranderde pijnperceptie en deels door verhoging van de pijndrempel. Stimulatie van de µ-opioïdreceptor geeft analgesie; stimulatie van de κ-receptor geeft analgesie, sedatie en miose. Na systemische toediening werkt morfine onder meer op het perifere zenuwstelsel, het ruggenmerg en de supraspinale regio. Na epidurale toediening bindt morfine aan de opioïdreceptoren in het ruggenmerg. Morfine werkt ook direct op de zenuwplexus van de darmwand en veroorzaakt daardoor obstipatie.

Farmacokinetiek bij kinderen

Morfine wordt voornamelijk geëlimineerd door glucuronidatie door uridine difosfaat glucuronosyltransferase (UGT) 2B7, waardoor de morfine klaring een directe weerspiegeling is van de vorming van de twee belangrijkste metabolieten morfine-3-glucuronide (M3G) en morfine-6-glucuronide (M6G). De metabolieten worden geklaard via renale eliminatie.

Het morfinemetabolisme (glucuronidatie) lijkt exponentieel toe te nemen met het lichaamsgewicht in de eerste 3 levensjaren, met een grote toename 10 dagen na de geboorte (Knibbe 2009). Er wordt verondersteld dat het gebrek aan glucuronzuur in uridinedifosfaat het verminderde morfinemetabolisme tijdens de eerste levensweek kan verklaren (Liu 2019). De leeftijd waarop 50% overvloed wordt bereikt voor UGT2B7 is berekend op 2,8 jaar (Bhatt 2019). Morfine klaring vertoont aanzienlijke variabiliteit bij pasgeborenen, zuigelingen en kinderen (Euteneuer 2020, Krekels 2012, Altamini 2015, Elkomy 2016 ). Er wordt uniformiteit tussen de waarden voor het verdelingsvolume gerapporteerd, ongeacht de leeftijd van de pasgeborenen en kinderen (gemiddelde waarde 2,8±2,6 l/kg) (Kart 1997 ).

Leeftijd	Biologische beschikbaarheid (%)	Vd (L/kg)	Metabolisme	t½ (uur)	Eliminatie (mL/min/kg)
Preterme neonaten	-	1.82-5.2 (Allegaert 2007, Pacifici 2016)	Glucuronidatie voornamelijk naar M3G (Anand 2008)	6.6-11.1 (Allegaert 2007, Pacifici 2016)	2.3-7.8 (Allegaert 2007, Cote 2009)
A terme neonaten (0-30 dagen)	Oraal 44.3 (Liu 2016)	5.15±2.6 (Liu 2016)	Glucuronidatie naar M3G, M6G (Anand 2008)	3.91±1 (Kart 1997) 6.5±2.8 (Cote 2009)	9.2 (Kart 1997) 8.1±3.2 (Cote 2009) 6.78-17.1* (Krekels 2012) 0.58-16 (Krekels 2012)
Zuigelingen (1 maand-1 jaar)	Rectaal 35 (Lundeberg 1996)	2 (Bouwmeester 2003) 2.8±2.6 (Bouwmeester 2003)	-	1.15±2.4 (Olkkola 1988)	5.2 (Simons 2006) 7.8-69.4 (Krekels 2012) 16.3-28.7* (Krekels 2012) 25.8-75.6 (Bouwmeester 2003) 25.3-48.9 (Cote 2009)
Kinderen (1-18 jaar)	Oraal 29.8 (Liu 2016)	3.17-3.76 (Bouwmeester 2003)	-	0.76±1 (Simons 2006) 2.0±1.8 (Kart 1997)	1-3 jaar: 25.6-32.2* (Krekels 2012) 12-60 (Krekels 2012) 23.6±8.5 (Cote 2009)
Volwassenen	Oraal 19-74 (Lugo 2002)	2.1-4.0 (Lugo 2002)	-	2-4 (Lugo 2002)	20-30 (Lugo 2002)

Thigpen 2019
* Bepaald met popPK-modellen

Orale en rectale biologische beschikbaarheid is onbetrouwbaar (15-50%).

De biologische beschikbaarheid van retard-tabletten is 40-70%. De biologische beschikbaarheid neemt af met toenemende sterkte. Als retard tablet wordt gebroken, komt morfine 20-25% sneller vrij. De werkingsduur is dan ongeveer 8 uur.

Bijzondere populaties:
Mechanische beademing lijkt van invloed te zijn op de vorming en eliminatie van morfinemetabolieten, met een gerapporteerde afname tot 30% bij patiënten die mechanische beademing nodig hebben met een duur van meer dan of gelijk aan 10 dagen (Thigpen 2019).

Morfine klaring kan verminderd zijn bij neonaten die behandeld worden met therapeutische hypothermie (Favie 2020, Favie 2019, Frymoyer 2017, Roka 2008).

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Label dosisadvies Kinderformularium

Pijnbestrijding:
Oraal/intraveneus: on-label
Rectaal: Off-label
Chronische pijn: On-label
Trauma: On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Hevige pijn (pijn bij kanker, post-operatief)
Retard tablet: Kinderen: PO 0,4-0,8 mg/kg/dag in 2 doses, ZN ophogen op geleide van pijn
Oramorph drank: >6 jr: 5-10 mg iedere 4 uur
Injectievloeistof: IM/IV 0,1-0,2 mg/kg, max 15 mg/dosis ZN elke 4 uur; 0,05-0,1 mg/kg
Tablet:
3-5 jaar: 5 mg iedere 4 uur
6-12 jaar: 5-10 mg iedere 4 uur
>12 jaar: 10-20 mg iedere 4 uur

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet 10 mg, 20 mg
Tablet met gereguleerde afgifte 10 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg
Drank 1 mg/ml, 2 mg/ml, 5 mg/ml, 20 mg/ml
Drank "unit dose" (sulfaat-5-water) 2 mg/ml, 6 mg/ml
Inj.vlst. (hydrochloride-3-water) 0,1 mg/ml, 1 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml
Infusievlst. (hydrochloride-3-water) 1 mg/ml, 2 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml
Infusievlst. "epiduraal" (hydrochloride-3-water) 5 mg/ml, 20 mg/ml
Zetpil (hydrochloride-3-water) 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Doseringen

Ernstige pijn
Oraal Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte) a terme neonaat ^[2] 0,3 - 0,6 mg/kg/dag in 6 doses. 1 maand tot 18 jaar ^{[51] [52]} 0,6 - 1,8 mg/kg/dag in 6 doses. Vertraagde afgifte 6 jaar tot 18 jaar ^{[2] [18]} 0,4 - 1,6 mg/kg/dag in 2 doses. Initiele dosis bij opoid naive patienten max 60 mg/dag. Dosering geleidelijk ophogen bij onvoldoende effect. Rectaal a terme neonaat ^[2] 0,6 - 1,2 mg/kg/dag in 6 doses. 1 maand tot 18 jaar ^{[2] [53]} 1,2 - 1,8 mg/kg/dag in 6 doses. Intraveneus Premature neonaten Zwangerschapsduur < 37 weken ^[3] Startdosering: 50 - 100 microg./kg/dosis in 60 min. Onderhoudsdosering: 3 - 20 microg./kg/uur, continu infuus. Toedienen onder bewaking. Bij onvoldoende effect kan uurdosis als bolusinjectie worden gegeven, stapsgewijs ophogen. a terme neonaat ^{[2] [3] [4]} Startdosering: 50 - 100 microg./kg/dosis in 60 min. Onderhoudsdosering: 3 - 20 microg./kg/uur, continu infuus. Toedienen onder bewaking. Bij onvoldoende effect kan uurdosis als bolusinjectie worden gegeven, stapsgewijs ophogen. 1 maand tot 3 jaar ^{[5] [19] [20] [21] [22] [23] [45] [50]} BEADEMDE PATIENTEN Start dosering (BOLUS): 100 microgram/kg/dosis Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 4-9 kg: 10-15 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur 10-15kg: 15-20 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur Bij onvoldoende pijnstilling de startdosering (bolus 50 – 100 microgram/kg/dosis) herhalen en het continue infuus ophogen NIET BEADEMDE PATIENTEN Start dosering (BOLUS): PICU: 15 microgram/kg/dosis, Zo nodig 3 x herhalen. Bij onvoldoemde pijnstilling na herhaling van de startdosis (bolus) een continue infuus starten PACU: 10-50 microgram/kg/dosis, zo nodig herhalen onder continue monitoring totdat voldoende pijnstilling is bereikt, daarna continue infuus starten. Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 4-9 kg: 10-15 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur 10-15kg: 15-20 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur 3 jaar tot 18 jaar en ≥ 15 kg ^{[25] [26] [27] [28]} BEADEMDE PATIENTEN Start dosering (BOLUS): 100 microgram/kg/dosis Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 10-40 microgram/kg/uur Bij onvoldoende pijnstilling de startdosering (bolus 50 – 100 microgram/kg/dosis) herhalen en het continue infuus ophogen NIET BEADEMDE PATIENTEN Start dosering (BOLUS): PICU: 15 microgram/kg/dosis, Zo nodig 3 x herhalen. Bij onvoldoemde pijnstilling na herhaling van de startdosis (bolus) een continue infuus starten PACU: 10-50 microgram/kg/dosis, zo nodig herhalen onder continue monitoring totdat voldoende pijnstilling is bereikt, daarna continue infuus starten. Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 10-40 microgram/kg/uur Subcutaan 1 maand tot 3 jaar ^{[5] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [50]} BEADEMDE PATIENTEN Start dosering (BOLUS): 100 microgram/kg/dosis Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 4-9 kg: 10-15 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur 10-15kg: 15-20 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur Bij onvoldoende pijnstilling de startdosering (bolus 50 – 100 microgram/kg/dosis) herhalen en het continue infuus ophogen NIET BEADEMDE PATIENTEN Start dosering (BOLUS): PICU: 15 microgram/kg/dosis, Zo nodig 3 x herhalen. Bij onvoldoemde pijnstilling na herhaling van de startdosis (bolus) een continue infuus starten PACU: 10-50 microgram/kg/dosis, zo nodig herhalen onder continue monitoring totdat voldoende pijnstilling is bereikt, daarna continue infuus starten. Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 4-9 kg: 10-15 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur 10-15kg: 15-20 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur 3 jaar tot 18 jaar en ≥ 15 kg ^{[25] [26] [27] [28] [50]} BEADEMDE PATIENTEN Start dosering (BOLUS): 100 microgram/kg/dosis Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 10-40 microgram/kg/uur Bij onvoldoende pijnstilling de startdosering (bolus 50 – 100 microgram/kg/dosis) herhalen en het continue infuus ophogen NIET BEADEMDE PATIENTEN Start dosering (BOLUS): PICU: 15 microgram/kg/dosis, Zo nodig 3 x herhalen. Bij onvoldoemde pijnstilling na herhaling van de startdosis (bolus) een continue infuus starten PACU: 10-50 microgram/kg/dosis, zo nodig herhalen onder continue monitoring totdat voldoende pijnstilling is bereikt, daarna continue infuus starten. Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 10-40 microgram/kg/uur

Ernstige pijn

Oraal
- Normaal preparaat (geen gereguleerde of verlengde afgifte)
  - a terme neonaat
    ^[2]
    - 0,3 - 0,6 mg/kg/dag in 6 doses.
  - 1 maand tot 18 jaar
    ^{[51]
    
    [52]}
    - 0,6 - 1,8 mg/kg/dag in 6 doses.
- Vertraagde afgifte
  - 6 jaar tot 18 jaar
    ^{[2]
    
    [18]}
    - 0,4 - 1,6 mg/kg/dag in 2 doses. Initiele dosis bij opoid naive patienten max 60 mg/dag. Dosering geleidelijk ophogen bij onvoldoende effect.
Rectaal
- a terme neonaat
  ^[2]
  - 0,6 - 1,2 mg/kg/dag in 6 doses.
- 1 maand tot 18 jaar
  ^{[2]
  
  [53]}
  - 1,2 - 1,8 mg/kg/dag in 6 doses.
Intraveneus
- Premature neonaten Zwangerschapsduur < 37 weken
  ^[3]
  - Startdosering: 50 - 100 microg./kg/dosis in 60 min.
  - Onderhoudsdosering: 3 - 20 microg./kg/uur, continu infuus.
  - Toedienen onder bewaking.
    Bij onvoldoende effect kan uurdosis als bolusinjectie worden gegeven, stapsgewijs ophogen.
- a terme neonaat
  ^{[2]
  
  [3]
  
  [4]}
  - Startdosering: 50 - 100 microg./kg/dosis in 60 min.
  - Onderhoudsdosering: 3 - 20 microg./kg/uur, continu infuus.
  - Toedienen onder bewaking.
    Bij onvoldoende effect kan uurdosis als bolusinjectie worden gegeven, stapsgewijs ophogen.
- 1 maand tot 3 jaar
  ^{[5]
  
  [19]
  
  [20]
  
  [21]
  
  [22]
  
  [23]
  
  [45]
  
  [50]}
  - BEADEMDE PATIENTEN
    
    Start dosering (BOLUS): 100 microgram/kg/dosis
    Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS):
    4-9 kg: 10-15 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur
    10-15kg: 15-20 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur
    Bij onvoldoende pijnstilling de startdosering (bolus 50 – 100 microgram/kg/dosis) herhalen en het continue infuus ophogen
    
    NIET BEADEMDE PATIENTEN
    
    Start dosering (BOLUS):
    PICU: 15 microgram/kg/dosis, Zo nodig 3 x herhalen. Bij onvoldoemde pijnstilling na herhaling van de startdosis (bolus) een continue infuus starten
    PACU: 10-50 microgram/kg/dosis, zo nodig herhalen onder continue monitoring totdat voldoende pijnstilling is bereikt, daarna continue infuus starten.
    Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS):
    4-9 kg: 10-15 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur
    10-15kg: 15-20 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur
- 3 jaar tot 18 jaar en ≥ 15 kg
  ^{[25]
  
  [26]
  
  [27]
  
  [28]}
  - BEADEMDE PATIENTEN
    
    Start dosering (BOLUS): 100 microgram/kg/dosis
    Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 10-40 microgram/kg/uur
    Bij onvoldoende pijnstilling de startdosering (bolus 50 – 100 microgram/kg/dosis) herhalen en het continue infuus ophogen
    
    NIET BEADEMDE PATIENTEN
    
    Start dosering (BOLUS):
    PICU: 15 microgram/kg/dosis, Zo nodig 3 x herhalen. Bij onvoldoemde pijnstilling na herhaling van de startdosis (bolus) een continue infuus starten
    PACU: 10-50 microgram/kg/dosis, zo nodig herhalen onder continue monitoring totdat voldoende pijnstilling is bereikt, daarna continue infuus starten.
    Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 10-40 microgram/kg/uur
Subcutaan
- 1 maand tot 3 jaar
  ^{[5]
  
  [19]
  
  [20]
  
  [21]
  
  [22]
  
  [23]
  
  [24]
  
  [50]}
  - BEADEMDE PATIENTEN
    
    Start dosering (BOLUS): 100 microgram/kg/dosis
    Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS):
    4-9 kg: 10-15 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur
    10-15kg: 15-20 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur
    Bij onvoldoende pijnstilling de startdosering (bolus 50 – 100 microgram/kg/dosis) herhalen en het continue infuus ophogen
    
    NIET BEADEMDE PATIENTEN
    
    Start dosering (BOLUS):
    PICU: 15 microgram/kg/dosis, Zo nodig 3 x herhalen. Bij onvoldoemde pijnstilling na herhaling van de startdosis (bolus) een continue infuus starten
    PACU: 10-50 microgram/kg/dosis, zo nodig herhalen onder continue monitoring totdat voldoende pijnstilling is bereikt, daarna continue infuus starten.
    Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS):
    4-9 kg: 10-15 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur
    10-15kg: 15-20 microgram/kg/uur, zo nodig ophogen tot 40 microgram/kg/uur
- 3 jaar tot 18 jaar en ≥ 15 kg
  ^{[25]
  
  [26]
  
  [27]
  
  [28]
  
  [50]}
  - BEADEMDE PATIENTEN
    
    Start dosering (BOLUS): 100 microgram/kg/dosis
    Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 10-40 microgram/kg/uur
    Bij onvoldoende pijnstilling de startdosering (bolus 50 – 100 microgram/kg/dosis) herhalen en het continue infuus ophogen
    
    NIET BEADEMDE PATIENTEN
    
    Start dosering (BOLUS):
    PICU: 15 microgram/kg/dosis, Zo nodig 3 x herhalen. Bij onvoldoemde pijnstilling na herhaling van de startdosis (bolus) een continue infuus starten
    PACU: 10-50 microgram/kg/dosis, zo nodig herhalen onder continue monitoring totdat voldoende pijnstilling is bereikt, daarna continue infuus starten.
    Onderhouds dosering (CONTINUE INFUUS): 10-40 microgram/kg/uur

Ernstige pijn: toediening dmv PCA pomp
Intraveneus 5 jaar tot 18 jaar ^{[2] [4] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36]} BOLUS: 15-20 microgram/kg, lockout interval 10 minuten, Achtergrond infusie (CONTINUE INFUUS) 0 - 15 microgram/kg/uur, max. 100 microgram/kg/uur Subcutaan 5 jaar tot 18 jaar ^{[33] [50]} BOLUS: 15-20 microgram/kg, lockout interval 15-30 minuten, Achtergrond infusie (CONTINUE INFUUS) 0-15 microgram/kg/uur, max 100 microgram/kg/uur

Ernstige pijn: toediening dmv PCA pomp

Intraveneus
- 5 jaar tot 18 jaar
  ^{[2]
  
  [4]
  
  [29]
  
  [30]
  
  [31]
  
  [32]
  
  [33]
  
  [34]
  
  [35]
  
  [36]}
  - BOLUS: 15-20 microgram/kg, lockout interval 10 minuten,
    Achtergrond infusie (CONTINUE INFUUS) 0 - 15 microgram/kg/uur, max. 100 microgram/kg/uur
Subcutaan
- 5 jaar tot 18 jaar
  ^{[33]
  
  [50]}
  - BOLUS: 15-20 microgram/kg, lockout interval 15-30 minuten,
    Achtergrond infusie (CONTINUE INFUUS) 0-15 microgram/kg/uur, max 100 microgram/kg/uur

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Bij verminderde nierfunctie cumuleert de actieve metaboliet morfine-6-glucuronide. Dit is vooral van belang bij toediening van hoge doses en/of toediening gedurende langere tijd.

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: geen dosisaanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: 75% van normale dosis, titreren op effect
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 75% van normale dosis, titreren op effect
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: 50% van normale dosis, titreren op effect

Bron: Pediatric Drug Book – Kidney Disease Program.

Klinische gevolgen

Symptomen van opioïdtoxiciteit zijn onder andere depressie van het centrale zenuwstelsel met bewustzijnsdaling tot coma, ademhalingsdepressie of een onregelmatig ademhalingspatroon, bradycardie, hypotensie, hypothermie, hyporeflexie, miosis, urineretentie, misselijkheid, braken, obstipatie, verwardheid, spierspasmen en convulsies.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Bijwerkingen bij kinderen

Ademdepressie, hypotensie, urineretentie, braken, obstipatie, jeuk.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Vaak (1-10%): Anorexie, droge mond, buikpijn, dyspepsie, obstipatie, misselijkheid (vooral als de patiënt rondloopt) en braken (vooral in de eerste 1–2 weken van de behandeling). Verwardheid, slapeloosheid, vermoeidheid, slaperigheid, sedatie die meestal na enkele dagen afneemt, duizeligheid, hoofdpijn. Hyperhidrose, contacteczeem, urticaria, jeuk. Asthenie.

Soms (0,1-1%): allergische of anafylactische reacties. Vasodilatatie, (orthostatische) hypotensie, brady- of tachycardie, palpitaties, (overmatig) blozen. Longoedeem, ademhalingsdepressie (vooral bij i.v.- of i.m-toediening), dyspneu, bronchospasme. Urineretentie en oligurie. Spasmen van de galwegen, Ileus, smaakstoornissen. Stemmingsveranderingen, licht gevoel in het hoofd, vertigo, agitatie, eu- of dysforie, somberheid, hallucinaties, nachtmerries, verhoogde intracraniële druk. Visusstoornissen (miose, dubbelzien), convulsies, hypertonie, paresthesie, evenwichtsstoornis, syncope, rillingen, koorts. Urticaria. Malaise, perifeer oedeem. Amenorroe, libidoverlies, erectiestoornis. Geestelijke en lichamelijke afhankelijkheid. Pijn op de toedieningsplaats.

Zelden (0,01-0,1%): hypothermie. Verminderde geestelijke en motorische activiteit. Jeuk. Verlengde partusduur.

Gemeld zijn: abnormale gedachten, geheugen- en concentratiestoornissen, afhankelijkheid, verminderde hoestreflex, allodynie, hyperalgesie, hyperhidrose, (neonataal) abstinentiesyndroom, bewegingsstoornissen, spierrigiditeit, myoclonus, veranderingen in leverenzymen, biliair spasme.

Ontwenningsverschijnselen zijn o.a. pijn, tremor, rustelozebenen-syndroom, diarree, abdominale koliek, misselijkheid, griepachtige verschijnselen, tachycardie, mydriase, dysfore stemming, angst en prikkelbaarheid.

Na epiduraal gebruik zijn misselijkheid, braken, sedatie, urineretentie, jeuk (vooral bij jonge patiënten na een hoge dosis) en ademhalingsdepressie gemeld.

Te snelle intraveneuze toediening kan de frequentie van bijwerkingen verhogen.

Bijwerkingen retard tabletten:

Zeer vaak (> 10%): sedering, licht gevoel in het hoofd, onvaste gang, obstipatie, misselijkheid.. Vaak (1-10%): (orthostatische) hypotensie, duizeligheid, koliek, buikpijn, braken, droge mond, anorexie, euforie, stemmingsveranderingen, hallucinaties, verwardheid, slapeloosheid, nachtmerries, asthenie, hoofdpijn, zweten, jeuk, huiduitslag, bradycardie, palpitaties, opvliegers spasmen. Soms (0,1-1%): ademhalingsdepressie, bronchospasme, dyspneu, pulmonaal oedeem, vertigo, syncope, visusstoornissen (miosis, dubbelzien, wazig zien), blozen, koude rillingen, koorts, malaise, convulsies, hypertonie, paresthesie, stijging van leverenzymwaarden, perifeer oedeem, urineretentie, urticaria, dyspepsie, smaakstoornissen, ileus, allergische reactie inclusief anafylactische reactie.

Verder kunnen optreden verwardheid, abnormale gedachten, rusteloosheid, dysforie, gewenning en afhankelijkheid, hyperalgesie, verminderd libido, hartaanval, tachycardie, hypertensie, shock, coma, apneu, laryngospasme, ademstilstand, spasmen van de galwegen, amenorroe, libidoverlies, erectiele disfunctie, SIADH.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

acute ademhalingsdepressie; astma en chronisch obstructieve longziekten, overmatige aanwezigheid van bronchussecreet of cyanose;
hersentrauma, schedelletsel, verhoogde intracraniële druk; delirium tremens, alcoholisme, angst of agitatie tijdens het effect van alcohol of hypnotica; coma, therapieresistente convulsieve aandoeningen;
operaties aan gal en galwegen, paralytische ileus, galkolieken, acute leverziekten, ernstige abdominale pijn, peritonitis.

Bij retard tablet:
Ademhalingsdepressie. Astma en chronisch obstructieve longziekten, obstructieve luchtweginfecties, cyanose. Hersentrauma, schedelletsel, verhoogde intracraniële druk. Alcoholisme, delirium tremens. Coma, convulsieve aandoeningen. Ileusverschijnselen, acute leverziekte, galkolieken na galwegoperaties. Niet gebruiken 24 uur voor of na operatieve ingrepen. Terughoudendheid is geboden bij cardiovasculaire aandoeningen, toxische psychose, verminderde ademreserve zoals bij emfyseem, kyfoscoliose en bij overmatige slijmvorming in de luchtwegen.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij kinderen van 1 tot 6 maanden (a terme), prematuren tot de leeftijd van 1 jaar, bij aanwezige luchtweg-, nier/lever- of neuromusculaire ziekten of bij gelijktijdige gebruik van sedativa, is bewaking van de ademhaling noodzakelijk.
Voor chronische pijn behandeling morfine retard altijd voorschrijven in combinatie met een laxans.
De retard tablet niet fijnmalen.

Te snelle intraveneuze toediening kan de frequentie van bijwerkingen verhogen. Bij kinderen zeer langzaam toedienen (SmPC).

Wanneer postoperatieve ademhalingsdepressie optreedt, kan naloxon IV worden toegediend (zie naloxon).

Bij kinderen met obesitas wordt voor het doseren van morfine het ideale lichaamsgewicht aanbevolen in plaats van het totale lichaamsgewicht (Ross 2015, NHS 2021).

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Wees voorzichtig bij: verminderde respiratoire functie zoals bij emfyseem, ernstige bronchiale astma, ernstig cor pulmonale, overmatige slijmvorming in de luchtwegen en bij ernstige obesitas; bij verhoogde intracraniële druk; bij cardiovasculaire aandoeningen, hypotensie gepaard gaand met hypovolemie, shockverschijnselen; onbehandeld myxoedeem of toxische psychose; galwegaandoeningen, pancreatitis, inflammatoire darmziekten; delirium tremens, alcoholintoxicatie; prostaathyperplasie; convulsieve aandoeningen; myasthenia gravis. Bij ernstige lever- en nierfunctiestoornis, hypothyroïdie, en bij kinderen en ouderen moet de dosering worden aangepast (zie ook Dosering). Uiterste voorzichtigheid betrachten bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie en het vermoeden van gastro-intestinale lediging.

Ernstige intra-abdominale complicaties, zoals een darmperforatie, kunnen gemaskeerd worden door het analgetische effect van morfine.

Het gebruik kan leiden tot gewenning en afhankelijkheid. De kans hierop is groter bij langduriger gebruik en hogere doses. Wees voorzichtig bij patiënten die gevoelig zijn voor verslavingsziekten, bv. bij een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik.

Bij staken van de behandeling langzaam afbouwen om ontwenningsverschijnselen te voorkomen.

Bij het optreden van opioïde-geïnduceerde hyperalgesie die niet reageert op verdere dosisverhoging zo nodig de dosering verlagen of overschakelen op een ander opioïde.

Het gebruik dient 24 uur vóór een operatie die de pijnoorzaak wegneemt, te worden gestaakt. Indien nodig kan na de operatie de dosering aan de nieuwe behoefte worden aangepast. Alleen gebruiken na een abdominale operatieve ingreep bij normale darmfunctie. Bij postoperatieve ademhalingsdepressie kan op geleide van de reactie 0,1–0,2 mg naloxon i.v. worden toegediend; zo nodig na 2–3 minuten herhalen tot gewenst effect intreedt. Deze dosering kan na 45–90 minuten worden herhaald.

Bij vermoeden van paralytische ileus de behandeling staken.

Opioïden kunnen reversibele bijnierinsufficiëntie veroorzaken, waarvoor controle en eventueel vervangingstherapie met glucocorticoïden nodig zijn. Symptomen zijn misselijkheid, braken, verlies van eetlust, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid en lage bloeddruk.

Opioïden kunnen de hypothalamus-hypofyse-bijnierschors of hypothalamus hypofysaire gonade as beïnvloeden. De prolactinespiegel kan stijgen en de cortisol- en testosteronspiegels kunnen dalen. Symptomen zijn o.a. een verminderd libido, seksuele disfunctie en amenorroe.

Te snelle intraveneuze toediening kan de frequentie van bijwerkingen verhogen; ernstige ademhalingsdepressie, apneu, hypotensie, perifere circulatoire collaps, rigiditeit van de borstkaswand, hartstilstand en anafylactoïde reacties zijn gemeld. Bij i.v. of epidurale toediening, een opiaatantagonist zoals naloxon en voorzieningen voor zuurstoftoediening en controle van de ademhaling beschikbaar houden

Morfine kan histamine vrijmaken; houd hiermee rekening bij patiënten met astma of allergie.

Herhaalde intrathecale toediening wordt ontraden vanwege het risico van sepsis.

Er is een mogelijk verband tussen het optreden van acuut borstsyndroom en morfinegebruik tijdens een vaso-occlusieve crisis, bij patiënten met sikkelcelziekte.

Bij retard tablet:
Bij ernstig gestoorde lever- en nierfunctie, prostaathyperplasie, hypothyroïdie, en bij kinderen en ouderen moet de dosering worden aangepast; overmatig gebruik kan ademhalingsdepressie geven. Wees Voorzichtig bij een verhoogde intracraniële druk, onbehandeld myxoedeem, shock, hypotensie met hypovolemie, ernstige cor pulmonale, galwegaandoeningen en pancreatitis. Morfine kan de convulsiedrempel verlagen. Hyperalgesie die niet reageert op verdere dosisverhoging kan optreden met name bij hoge doseringen. Verlaging van de dosering of overschakeling op een ander opioïd kan nodig zijn. Het gebruik kan leiden tot gewenning en afhankelijkheid. Bij patiënten die gevoelig zijn voor verslavingsziekten is voorzichtigheid geboden. Bij staken geleidelijk afbouwen om ontwenningsverschijnselen (rillingen, geeuwen, mydriasis, tranenvloed, loopneus, spiertrillingen, zweten, angst, agitatie, slapeloosheid) te voorkomen. Het gebruik dient 24 uur vóór een operatie die de pijnoorzaak wegneemt, te worden gestaakt. Indien nodig kan na de operatie de dosering aan de nieuwe behoefte worden aangepast; toepassing ter bestrijding van postoperatieve pijn is de eerste 24 uur niet aan te bevelen. Bij acute buik bemoeilijkt morfine de diagnose. Het gebruik kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden kunnen daarvan hinder ondervinden.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Relevant:
Afname morfine: de concentratie daalt door lopinavir en ritonavir.

Niet relevant:
Afname morfine: de concentratie daalt door rifampicine.

Niet beoordeeld:
Bij gelijktijdig gebruik van morfine met een orale P2Y12-trombocytenaggregatieremmer (als clopidogrel en ticagrelor) neemt de werkzaamheid van de P2Y12-trombocytenaggregatieremmer af.

Interacties opoiden algemeen:

Relevant: bij combinatie van fentanyl, oxycodon, pethidine of tramadol met de niet-selectieve MAO-remmers fenelzine en tranylcypromine is serotonerge toxiciteit gemeld (onder andere opwinding, spierrigiditeit, hyperpyrexie, zweten, bewusteloosheid, soms ademhalingsdepressie en hypotensie). Combinatie van fentanyl of pethidine met fenelzine en tranylcypromine moet worden vermeden; bij oxycodon en tramadol moet men bedacht zijn op de symptomen.

Bij combinatie van pethidine met moclobemide of selegiline is serotonerge toxiciteit gemeld.

Bij toevoeging van een partiële agonist/antagonist, waaronder ook het ontwenningsmiddel nalmefeen, kunnen onthoudingsverschijnselen optreden. De combinatie moet worden vermeden. In geval van buprenorfinepleister kan het omgekeerde wel: een opioïdagonist kan worden toegevoegd aan een buprenorfinepleister bij chronische hevige pijn.

Naloxon en naltrexon zijn antagonisten van opioïden; bij combinatie kunnen onthoudingsverschijnselen optreden. Toevoeging van naloxon of naltrexon aan een opioïd wordt ontraden, tenzij naloxon of naltrexon bewust wordt toegepast als antidotum bij overdosering van een opioïd. Andersom kan bij toevoeging van een opioïd aan naloxon of naltrexon acute ademnood optreden.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie van niet-selectieve MAO-remmers met opioïden anders dan fentanyl, oxycodon, pethidine of tramadol; de meeste fabrikanten ontraden echter het gebruik tijdens of binnen 2 weken na behandeling met niet-selectieve MAO-remmers.

Er is ook onvoldoende onderbouwing voor interactie van moclobemide, rasagiline of selegiline met opioïden anders dan pethidine.

Niet beoordeeld: bij combinatie met hydroxyboterzuur is het risico op ademhalingsdepressie en centraal-depressieve effecten verhoogd. De combinatie wordt afgeraden.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

NATUURLIJKE OPIUMALKALOIDEN
	Hydromorfon Palladon, Hydagelan	N02AA03
	Oxycodon Oxynorm, Oxycontin	N02AA05

FENYLPIPERIDINEDERIVATEN
	Fentanyl (transdermaal en nasaal) Durogesic (pleister), Instanyl, Pecfent	N02AB03
	Pethidine	N02AB02

DIFENYLPROPYLAMINEDERIVATEN
	Piritramide Dipidolor	N02AC03

ORIPAVINEDERIVATEN
	Buprenorfine Temgesic	N02AE01

MORFINANDERIVATEN
	Nalbufine Nubain	N02AF02

OVERIGE OPIOIDEN
	Tapentadol Palexia	N02AX06
	Tramadol Tramagetic, tramal	N02AX02

OPIOIDEN MET NIET-OPIOIDE ANALGETICA
	Paracetamol + tramadol Zaldiar	N02AJ13

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Referenties

CBO, Richtlijn Postoperatieve Pijn, www.diliguide.nl, 2013, 176-178, http://www.diliguide.nl/document/2995/postoperatieve-pijnstilling.html
NVK, Richtlijn pijnmeting en behandeling pijn bij kinderen, www.nvk.nl, 2007, 99, http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen/Pijnmetingenbehandelingvan/tabid/348/language/nl-NL/Default.aspx
Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie, 13 november 2018
Zernikow, B., Hechler, T., Schmerztherapie bei Kindern und Jugendlichen, Deutsches Ärzteblatt, 2008
Knibbe, C.A., et al., Morphine glucuronidation in preterm neonates, infants and children younger than 3 years., Clin Pharmacokinet, 2009, 48(6), 371-85
Liu, T., et al., Could Postnatal Age-Related Uridine Diphosphate Glucuronic Acid Be a Rate-Limiting Factor in the Metabolism of Morphine During the First Week of Life?, CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2019, 8(7), 469-477
Bhatt, D.K., et al., Age- and Genotype-Dependent Variability in the Protein Abundance and Activity of Six Major Uridine Diphosphate-Glucuronosyltransferases in Human Liver., Clin Pharmacol Ther, 2019, 105(1), 131-141
Euteneuer, J.C., et al., Model-Informed Bayesian Estimation Improves the Prediction of Morphine Exposure in Neonates and Infants, Ther Drug Monit, 2020, 42(5), 778-786
Krekels, E.H., et al., Prediction of morphine clearance in the paediatric population : how accurate are the available pharmacokinetic models?, Clin Pharmacokinet, 2012, 51(11), 695-709
Altamimi, M.I., et al., Inter-individual variation in morphine clearance in children, Eur J Clin Pharmacol, 2015, 71(6), 649-655
Elkomy, M.H., et al., Pharmacokinetics of Morphine and Its Metabolites in Infants and Young Children After Congenital Heart Surgery., AAPS J, 2016, 18(), 124-33
Kart, T., et al., Recommended use of morphine in neonates, infants and children based on a literature review: Part 1--Pharmacokinetics, Paediatr Anaesth, 1997, 7(1), 5-11
Thigpen JC, et al., _A Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates, Infants, and Children, Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2019, 44(5), 591-609
Favie, L.M.A., et al., Prediction of Drug Exposure in Critically Ill Encephalopathic Neonates Treated With Therapeutic Hypothermia Based on a Pooled Population Pharmacokinetic Analysis of Seven Drugs and Five Metabolites, Clin Pharmacol Ther, 2020, 108(5), 1098-1106
Favie, L.M.A., et al., Pharmacokinetics of morphine in encephalopathic neonates treated with therapeutic hypothermia, PLoS On, 2019, 14(2), e0211910
Frymoyer, A., et al., Decreased Morphine Clearance in Neonates With Hypoxic Ischemic Encephalopathy Receiving Hypothermia, J Clin Pharmacol, 2017, 57(1), 64-76
Roka, A., et al., Elevated morphine concentrations in neonates treated with morphine and prolonged hypothermia for hypoxic ischemic encephalopathy, Pediatrics, 2008, 121(4), e844-9
Teva Nederland BV, SmPC Morfinesulfaat retard teva 10 mg (RVG 17881) 21-05-2021, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Goulooze, S.C., et al., Quantifying the Pharmacodynamics of Morphine in the Treatment of Postoperative Pain in Preverbal Children, J Clin Pharmacol, 2022, 62(1), 99-109
Krekels, E.H., et al., Evidence-based morphine dosing for postoperative neonates and infants, Clin Pharmacokinet, 2014, 53(6), 553-63
Ceelie, I., et al., Effect of intravenous paracetamol on postoperative morphine requirements in neonates and infants undergoing major noncardiac surgery: a randomized controlled trial, JAMA, 2013, 309(2), 149-54
van Dijk, M., et al., Efficacy of continuous versus intermittent morphine administration after major surgery in 0-3-year-old infants; a double-blind randomized controlled trial., Pain, 2002, 98(3), 305-313
Lynn, A.M., et al., Intravenous morphine in postoperative infants: intermittent bolus dosing versus targeted continuous infusions, Pain, 2000, 88(1), 89-95
Bouwmeester, N.J., et al., Developmental pharmacokinetics of morphine and its metabolites in neonates, infants and young children, Br J Anaesth, 2004, 92(2), 208-17
Duedahl, T.H. and E.H. Hansen., A qualitative systematic review of morphine treatment in children with postoperative pain, Paediatr Anaesth, 2007, 17(8), 756-74
Berde, C.B. and N.F. Sethna., Analgesics for the treatment of pain in children, N Engl J Med, 2002, 347(14), 1094-103
Friedrichsdorf, S.J. and T.I. Kang, , The management of pain in children with life-limiting illnesses, Pediatr Clin North Am, 2007, 54(5), 645-72
Association of Paediatric Anaesthetists of Great, B. and Ireland., Good practice in postoperative and procedural pain management, 2nd edition, Paediatr Anaesth, 2012, 22 Suppl 1, 1-79
Walker, S.M., et al., Intravenous opioids for chemotherapy-induced severe mucositis pain in children: Systematic review and single-center case series of management with patient- or nurse-controlled analgesia (PCA/NCA), Paediatr Anaesth, 2022, 32(1), 17-34
Karl, H.W., et al., Controlled trial of morphine vs hydromorphone for patient-controlled analgesia in children with postoperative pain., Pain Med, 2012, 13(12), 1658-9
Berde, C.B., et al., Patient-controlled analgesia in children and adolescents: a randomized, prospective comparison with intramuscular administration of morphine for postoperative analgesia, J Pediatr, 1991, 118(3), 460-6
Doyle, E., et al, Patient-controlled analgesia with low dose background infusions after lower abdominal surgery in children, Br J Anaesth, 1993, 71(6), 818-22
Doyle, E., et al, Comparison of patient-controlled analgesia in children by i.v. and s.c. routes of administration. , Br J Anaesth,, 1994, 72(5), 533-6
McNeely, J.K. and N.C. Trentadue., Comparison of patient-controlled analgesia with and without nighttime morphine infusion following lower extremity surgery in children., J Pain Symptom Manage, 1997, 13(5), 268-73
Peters, J.W., et al., Patient controlled analgesia in children and adolescents: a randomized controlled trial, Paediatr Anaesth, 1999, 9(3), 235-41
Ozalevli, M., et al., Comparison of morphine and tramadol by patient-controlled analgesia for postoperative analgesia after tonsillectomy in children, Paediatr Anaesth, 2005, 15(11), 979-84
Allegaert K, et al., Developmental pharmacokinetics of opioids in neonates, J Opioid Manag, 2007, 3(1), 59-64
Pacifici GM., Metabolism and pharmacokinetics of morphine in neonates: A review., Clinics (Sao Paulo), 2016, 71(8), 474-80
Anand, K.J., et al., Morphine pharmacokinetics and pharmacodynamics in preterm and term neonates: secondary results from the NEOPAIN trial. , Br J Anaesth, 2008, 101(5), 680-9
Simons SH, Anand KJ., Pain control: opioid dosing, population kinetics and side-effects, Semin Fetal Neonatal Med, 2006, 11(4), 260-7
Olkkola, K.T., et al., Kinetics and dynamics of postoperative intravenous morphine in children, Clin Pharmacol Ther, 1988, 44(2), 128-36
Liu, T., et al, Mechanistic Population Pharmacokinetics of Morphine in Neonates With Abstinence Syndrome After Oral Administration of Diluted Tincture of Opium., J Clin Pharmacol, 2016, 56(8), 1009-18
Lundeberg S, et al, Rectal administration of morphine in children. Pharmacokinetic evaluation after a single-dose, Acta Anaesthesiol Scand, 1996, 40(4), 445-51
Lugo RA, Kern SE., Clinical pharmacokinetics of morphine, J Pain Palliat Care Pharmacother, 2002, 16(4), 5-18
Bouwmeester NJ, et al., Postoperative pain in the neonate: age-related differences in morphine requirements and metabolism, Intensive Care Med, 2003, 29(11), 2009-15
Cote C, et al, A practice of anesthesia for infants and children. 4th ed, Philadelphia: Saunders, 2009
Pediatric Drug Book – Kidney Disease Program. Morphine. , Morphine, kdpnet.kdp.louisville.edu
Ross EL, et al., Development of recommendations for dosing of commonly prescribed medications in critically ill obese children, Am J Health Syst Pharm, 2015, 72(7), 542-56
National Health Service (NHS)., How should medicines be dosed in children who are obese?, www.sps.nhs.uk, 2021
Redactie Kinderformularium, Expert opinie, 10-03-2023
Merck Healthcare Germany GmbH, SmPC Morphin Merck Tropfen 0,5 % (31264.00.00), 09-2023
G.L. Pharma GmbH, SmPC Vendal 5 mg/ml (1-22915) , 09-2023
Mundipharma GmbH, SmPC MSR Zapfchen 10/20/30 mg – (30760.00.00/30760.01.00/30760.02.00) , (registration withdrawn for production reasons), 08/2020
ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 1-4-2022, Geraadpleegd 28-11-13
Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 1-4-2022, Geraadpleegd 28-11-13

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Wijzigingen

08 oktober 2024 14:43: Voor orale toepassing van tabletten met gereguleerde afgifte een maximale dosering voor opioid naïeve patiënten toegevoegd.
28 augustus 2024 15:38: Orale dosering voor kinderen met ernstige pijn aangepast naar Duitse SmPC
12 juli 2023 11:10: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van morfine bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot nieuwe doseeradviezen. De volgende wijzigingen zijn doorgevoerd: de IM toepassing is vervallen, de indicaties 'ernstige pijn', 'ernstige post-operatieve pijn' en 'chronische pijn' zijn samengevoegd tot één indicatie genaamd 'ernstige pijn'. Voor IV en SC doseeradviezen is onderscheid gemaakt in leeftijd en in geventileerde en niet-geventileerde patiënten.
18 mei 2022 14:15: Doseeradvies voor neonates toegevoegd op basis van expert opinie Werkgroep neonatale farmacologie
06 maart 2018 21:49: IV doseringen in mcg/kg/uur ipv mg/kg/dag
23 november 2017 09:12: Wijziging Doseeradviezen in mg/kg/dag ipv mg/kg/uur, zodat in hele monografie doseeradviezen in zelfde format weergegeven worden.
17 oktober 2016 16:25: Diverse toedieningsvormen met lage sterktes als beschikbare toedieningsvorm toegevoegd