Doxapram

Stofnaam
Doxapram
Merknaam
Dopram
ATC code
R07AB01
Doseringen
Nierfunctiestoornissen

Produkten, hulpstoffen, toediening en tekorten
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen

Interactions
Eigenschappen (PD/PK)

Registratiestatus
Middelen uit dezelfde ATC groep
Referenties
Versiebeheer

Eigenschappen

Analepticum. Het ademhalingstimulerend effect verloopt zowel via een effect op de neuronen van de ademhalingscentra in de hersenstam als via de perifere chemoreceptoren.

Farmacokinetiek

Premature neonaten:

Vd mean 4-7,3 L/kg
T1/2 mean 6,6-9,9 uur

De orale biologische beschikbaarheid van doxapram bij prematuren werd geschat op 74%, met behulp van een popPK-model.(Flint 2021)

Doxapram wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, en in mindere mate door CYP3A5, tot keto-doxapram, dat een farmacologische activiteit heeft van ~80% ten opzichte van doxapram.(Bairam 1991; Ogawa 2015; Bairam 1990)

Label dosisadvies Kinderformularium

Neonatale apneu: Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Ondersteuning van longventilatie  en ter voorkoming van hypercapnie en acidose bij matige tot ernstige respiratoire insufficientie
> 12 jaar: aanvangsdosering 1,5 mg/min. ZN elke 30 min verhogen met 0,5 mg/min tot een maximum van 3 mg/min

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Infusievlst. (hydrochloride als 1-water) 20 mg/ml (Import via internationale apotheek)

 

 

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Idiopathische apnoe (niet reagerend op maximale coffeïne)
  • Intraveneus
  • Oraal
    • Zwangerschapsduur < 37 weken
      [13] [18] [22] [27] [29]
      • Vanwege gastro-intestinale bijwerkingen heeft orale toediening niet de voorkeur.   12 - 48 mg/kg/dag in 4 - 24 doses. of continu oraal..

      • Altijd in combinatie met coffeine.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

Bijwerkingen bij kinderen

Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid van doxapram op korte en lange termijn met onbekende risico's voor de neurologische ontwikkeling. (Mogelijke) bijwerkingen zijn: Hypokaliëmie, verlengd QT-interval. Neurologische effecten (Rusteloosheid, prikkelbaarheid, motorische rusteloosheid, verminderde slaap/waakcycli en convulsieve activiteit), gastro-intestinale effecten (voedingsretentie/voedingsproblemen braken, necrotiserende enterocolitis) . Hoge doses veroorzaken veel bijwerkingen: hypertensie, hyperexiteerbaarheid,  irritatie van het maagdarmkanaal. Intoxicatie symptomen: hypothermie, speekselsecretie, traanvorming, tremoren, motorische rusteloosheid, hyperactiviteit, leverdisfunctie.(Vliegenthart et al 2017).

Bijwerkingen algemeen

Pyrexie, soms met transpiratie, gevoel van warmte, vooral bij genitalia en perineum. Tremor, hypoventilatie, laryngospasme, hoofdpijn, urineretentie, spontaan urineren, hypertensie, tachycardie, nervositeit, rusteloosheid, misselijkheid, hyperactiviteit, verhoogde diepe spierreflexen, spiertrekkingen zijn aanwijzingen van te hoge doseringen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Epilepsie, hoofdletsel of cerebrovasculair accident. Ernstige hypertensie. Cardiovasculaire aandoeningen. Hyperthyroïdie. Feochromocytoom. Mechanische ventilatiestoornissen en status asthmaticus.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij plotselinge hypotensie of dyspnoe dient het gebruik te worden gestaakt.
Sommige injecties bevatten benzylalcohol. Doxapram leidt mogelijk tot verlenging QT interval. Behandeling met doxapram leidt niet altijd tot de gewenste verminderde hypoxie of verbeterde luchtweg conditie (Poppe 2020). 

Op basis van een popPK-studie van Flint et al. zou bij alle pasgeborenen een vergelijkbare blootstelling worden bereikt bij aanpassing van de dosis volgens het ontwikkelde popPK-model . Zowel PNA als GA bleken de beste voorspellers te zijn voor veranderingen in de CL-parameters. Doelconcentraties bij verschillende PNA's en GA's zijn echter nog onbekend. Daarom moeten doseringen worden getitreerd op basis van individuele effecten. De dosisaanbevelingen zijn dan ook een vereenvoudiging van de PopPK-uitkomsten in aanvulling op andere beschikbare literatuur (zie referenties).

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Niet gebruiken in combinatie met mechanische ventilatie. Voorzichtigheid is geboden bij chronische obstructieve longaandoeningen en hartritmestoornissen, omdat hypoxie aanleiding kan geven tot aritmieën. Arteriële bloedgaswaarden moeten worden bepaald voor aanvang van de infusie en het toedienen van zuurstof en daarna ten minste ieder half uur. De toediening staken bij achteruitgaan van de arteriële bloedgaswaarden. Controle van bloeddruk en diepe peesreflexen is aan te raden om overdosering te voorkomen. Vasculaire extravasatie of langdurig gebruik van één injectieplaats vermijden in verband met het optreden van tromboflebitis en lokale huidirritatie.

Interacties

Niet beoordeeld: het bloeddrukverhogende effect kan worden versterkt door sympathicomimetica.

Het kan de effecten van spierrelaxantia maskeren.

Bij gebruik van anesthetica die het myocard sensibiliseren voor catecholaminen, mag doxapram pas 10 min na beëindiging van de anesthesie worden gestart.

OVERIGE MIDDELEN VOOR HET ADEMHALINGSSTELSEL

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

LONGSURFACTANTS
R07AA02
OVERIGE MIDDELEN VOOR HET ADEMHALINGSSTELSEL

Ivacaftor

Kalydeco
R07AX02
R07AX32
R07AX30
R07AX31

Referenties

  1. Beaudry MA, et al, Pharmacokinetics of doxapram in idiopathic apnea of prematurity, Dev Pharmacol Ther, 1988, 11(2), 65-72
  2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 04 jan 2016
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 04 jan 2016
  4. Jamali F, et al, Doxapram dosage regimen in apnea of prematurity based on pharmacokinetic data, Dev Pharmacol Ther, 1988, 11(5), 253-7
  5. Barrington KJ, et al, Dose-response relationship of doxapram in the therapy for refractory idiopathic apnea of prematurity, Pediatrics, 1987, Jul;80(1), 22-7
  6. Miyata M, et al, Dynamic QT/RR relationship of cardiac conduction in premature infants treated with low-dose doxapram hydrochloride, J Perinat Med, 2007, 35(4), 330-3
  7. Dani C, et al, Brain hemodynamic effects of doxapram in preterm infants, Biol Neonate, 2006, 89(2), 69-74
  8. Henderson-Smart DJ, et al, Doxapram treatment for apnea in preterm infants, Cochrane Database Syst Rev, 2001, (4), CD000074
  9. Maillard C, et al, QT interval lengthening in premature infants treated with doxapram, Clin Pharmacol Ther, 2001, Dec;70(6), 540-5
  10. Roll C, et al, Effect of doxapram on cerebral blood flow velocity in preterm infants, Neuropediatrics. , 2004 , Apr;35(2), 126-9
  11. Henderson-Smart DJ, et al, Doxapram versus methylxanthine for apnea in preterm infants, Cochrane Database Syst Rev, 2000, (2), CD000075
  12. Barbe F, et al, Severe side effects and drug plasma concentrations in preterm infants treated with doxapram. , Ther Drug Monit., 1999, Oct;21(5), 547-52
  13. Poets CF, et al, Effect of doxapram on episodes of apnoea, bradycardia and hypoxaemia in preterm infants, Biol Neonate, 1999, Oct;76(4):, 207-13
  14. Moller JC, et al, A comparative study about the therapeutic effect of theophylline and doxapram in apnoeic disorders, Klin Padiatr., 1999, Mar-Apr;211(2):, 86-91
  15. De Villiers GS, et al, Second-degree atrioventricular heart block after doxapram administration, J Pediatr, 1998, Jul;133(1), 149-50
  16. Huon C, et al, Low-dose doxapram for treatment of apnoea following early weaning in very low birthweight infants: a randomized, double-blind study, Acta Paediatr, 1998 , Nov;87(11), 1180-4
  17. Barrington KJ, et al, Randomized, controlled, blinded trial of doxapram for extubation of the very low birthweight infant, Acta Paediatr, 1998 , Feb;87(2), 191-4
  18. Romeo MG, et al, Oral administration of doxapram in preterm neonates with aminophylline-resistant idiopathic apnea crisis, Pediatr Med Chir, 1995, Mar-Apr;17(2), 123-6
  19. Bairam A, et al, Doxapram for the initial treatment of idiopathic apnea of prematurity, Biol Neonate, 1992, 61(4):, 209-13
  20. Brion LP, et al, Low-dose doxapram for apnea unresponsive to aminophylline in very low birthweight infants, J Perinatol., 1991, Dec;11(4), 359-64
  21. Kumita H, et al, Low-dose doxapram therapy in premature infants and its CSF and serum concentrations, Acta Paediatr Scand, 1991 , Aug-Sep;80(8-9), 786-91
  22. Tay-Uyboco J, et al, Clinical and physiological responses to prolonged nasogastric administration of doxapram for apnea of prematurity, Biol Neonate, 1991, 59(4), 190-200
  23. Jamali F, et al, Lack of a pharmacokinetic interaction between doxapram and theophylline in apnea of prematurity, Dev Pharmacol Ther, 1991, 16(2), 78-82
  24. Bairam A, et al, Low-dose doxapram for apnoea of prematurity, Lancet., 1986, Apr 5;1(8484), 793-4
  25. Eyal F, et al, Aminophylline versus doxapram in idiopathic apnea of prematurity: a double-blind controlled study, Pediatrics, 1985, Apr;75(4), 709-13
  26. Peliowski A, et al, A blinded, randomized, placebo-controlled trial to compare theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity., J Pediatr., 1990, Apr 16(4), 648-53
  27. Bairam A, et al, Gastrointestinal absorption of doxapram in neonates, Am J Perinatol, 1991, Mar 8 (2), 110-3
  28. Rademaker, CMA et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
  29. Flint R, et al., Retrospecive study shows that doxapram therapy avoided the need for endotracheal intubation in most premature neonates, Acta Paediatr, 2017, 106, 733-9
  30. Shimokaze T, et al. , Blood potassium and urine aldosterone after doxapram therapy for preterm infants., J Perinatol., 2018, 38, 702-7
  31. Fischer C, et al. , Doxapram and hypokalaemia in very preterm infants., Arch Dis Child Fetal Neonatal., 2013, 98, F416-418
  32. Flint RB, et al., The bioavailability and maturing clearance of doxapram in preterm infants., Pediatr Res, 2021, 89(5), 1268-77
  33. Bairam A, et al., Doxapram metabolism in human fetal hepatic organ culture, Clin Pharmacol Ther., 1991, 50(1), 32-8
  34. Ogawa Y, et al., Population pharmacokinetics of doxapram in low-birth-weight Japanese infants with apnea. , Eur J Pediatr., 2015, 174(4), 509-18
  35. Bairam A, et al, Pharmacodynamic effects and pharmacokinetic profiles of keto-doxapram and doxapram in newborn lambs, Pediatr Res., 1990, 28(2), 142-6
  36. Vliegenthart RJ, , Doxapram Treatment for Apnea of Prematurity: A Systematic Review., Neonatology. , 2017, 111(2), 162-71
  37. Poppe JA, et al., Precision Dosing of Doxapram in Preterm Infants Using Continuous Pharmacodynamic Data and Model-Based Pharmacokinetics: An Illustrative Case Series., Front Pharmacol., 2020, 11, 665.

Wijzigingen

  • 13 april 2023 09:19: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van doxapram bij neonatale apneus is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van nieuwe PK data en een wijziging van het intraveneuze doseeradvies. Daarnaast is de bijwerkingen sectie geupdate op basis van de review van Vliegenthart.
  • 26 oktober 2017 10:55: Een herbeoordeling van de literatuur heeft er toe geleid om het advies om in individuele gevallend de orale dosering op te hogen tot 96 mg/kg/dag te schrappen.
  • 04 januari 2016 12:01: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van doxapram bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van een oraal doseeradvies.

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering