Tezacaftor en elexacaftor zijn selectieve correctoren van CFTR (cystische fibrose transmembraanconductieregulator) die binden aan verschillende locaties op het CFTR-eiwit en een aanvullend effect hebben bij het bevorderen van de cellulaire verwerking en het transport van F508del-CFTR waardoor de hoeveelheid CFTR-eiwit die aan het celoppervlak wordt afgeleverd, toeneemt vergeleken met één van beide stoffen alleen. Ivacaftor versterkt de kanaal ‘gating’ van het CFTR-eiwit aan het celoppervlak.
Het gecombineerde effect van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor is een verhoogde hoeveelheid en werking van F508del-CFTR aan het celoppervlak, wat leidt tot een toegenomen activiteit van CFTR, zoals gemeten met door CFTR-gemedieerd chloridetransport. Het is niet duidelijk of en in welke mate de combinatie van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor ook de hoeveelheid van de niet-F508del-CFTR-varianten aan het celoppervlak doet toenemen en de kanaal‘gating’) ervan versterkt.
De volgende farmaokinetische parameters zijn gevonden bij kinderen van 12-18 jaar [SmPC Kaftrio]:
Werkzame stof | Dosis | Cmax (µg/ml) |
Elexacaftor | 200 mg/dag | 9,15 ± 2,09 |
Tezacaftor | 100 mg/dag | 7,67 ± 1,68 |
Ivacaftor | 150 mg/2 x daags | 1,24 ± 0,34 |
Tablet ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg
Cystische Fibrose |
---|
|
Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.
Het bijwerkingenprofiel bij kinderen is vergelijkbaar met dat in volwassenen.
Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Neusverstopping, nasofaryngitis, orofaryngeale pijn, bovensteluchtweginfectie. Buikpijn, diarree. Huiduitslag (doorgaans licht tot matig en vooral bij vrouwen; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Stijging transaminasen, bacteriën in sputum.
Vaak (1-10%): rinitis, griep. Hypoglykemie. Oorpijn, oorongemak, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Bijholteverstopping, rinorroe, farynxerytheem, abnormale ademhaling. Misselijkheid, bovenbuikpijn, flatulentie. Acne, jeuk. Borstgezwel. Stijging ALAT, ASAT en serumcreatinefosfokinase.
Soms (0,1-1%): oorcongestie. Piepen. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn. Hypertensie.
Verder zijn gemeld: leverletsel, stijging totaalbilirubine.
Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb
Bij gebruik in combinatie met CYP3A4-inhibitoren is aanpassing van de dosis noodzakelijk:
met matige CYP3A-Inhibitoren:
Ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor: 150 / 100 / 200 mg/dosis om de andere dag. Op de andere dag: ivacaftor 150 mg/dag.
Geen avonddosis ivacaftor.
met sterke CYP3A-Inhibitoren:
Ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor: 150 / 100 / 200 mg/dosis tweemaal per week met een doseringsinterval van 3-4 dagen. Geen avonddosis ivacaftor.
Bij leverfunctiestoornissen is aanpassing van de dosis noodzakelijk.
Cataract: gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld. Oogheelkundig onderzoek wordt daarom aanbevolen bij kinderen voorafgaand aan en tijdens de behandeling,
Hepatische effecten Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks; overweeg frequentere controle bij een voorgeschiedenis van leverziekte of transaminaseverhogingen. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.
Cataract: Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld.
Cutane effecten: Het is niet uitgesloten dat hormonale anticonceptiva een rol spelen bij het optreden van huiduitslag. Overweeg om de behandeling én het gebruik van hormonale anticonceptiva te onderbreken bij het optreden van huiduitslag. Als huiduitslag niet opnieuw optreedt na het herstarten van de behandeling, overweeg dan tevens de hormonale anticonceptiva opnieuw te starten.
Interacties ivacaftor/tezacaftor:
Ivacaftor is substraat voor CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A4 en P-gp en een mogelijke remmer van CYP2C9.
Tezacaftor is substraat voor CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1 en BCRP.
De hieronder genoemde interacties betreffen ivacaftor en het combinatiepreparaat met tezacaftor.
Relevant:
Afname ivacaftor: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren.
Toename ivacaftor: de concentratie stijgt door krachtige CYP3A4-remmers, fluconazol en lopinavir; zie voor een advies over dosisverlaging de SmPC van Kalydeco® en Symkevi®.
Niet relevant:
De concentratie van digoxine en midazolam stijgt.
Niet beoordeeld:
Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Bij kortdurend gebruik van 1 glas of 2 grapefruits per dag is het risico op bijwerkingen laag. De fabrikant ontraadt echter gelijktijdig gebruik van grapefruitsap.
Interacties elexacaftor:
Elexacaftor is substraat voor CYP3A4, CYP3A5, P-gp en BCRP.
Niet beoordeeld:
Afname elexacaftor: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren.
Toename elexacaftor: de concentratie stijgt door matige en krachtige CYP3A4-remmers; de AUC stijgt met ong. een factor 2.8 door itraconazol.
Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Gebruik van grapefruit(sap) wordt ontraden.
Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.
LONGSURFACTANTS | ||
---|---|---|
R07AA02 |
ANALEPTICA | ||
---|---|---|
Dopram
|
R07AB01 |
OVERIGE MIDDELEN VOOR HET ADEMHALINGSSTELSEL | ||
---|---|---|
Kalydeco
|
R07AX02 | |
Orkambi
|
R07AX30 | |
Symkevi
|
R07AX31 |