Theofylline

Stofnaam
Theofylline
Merknaam
ATC code
R03DA04
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen

Therapeutic Drug Monitoring
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

Therapieresistente Status Asthmaticus, intraveneuze behandeling: Unlicensed
Apneu: Off-label
Diurese, preventie van nierfalen bij asfyxie: off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Injectievloeistof is niet geregistreerd in Nederland
De tabletten zijn niet geregistreerd voor kinderen.

Eigenschappen

Theofylline veroorzaakt bronchodilatatie, mogelijk door remming van het enzym fosfodiësterase in de gladde spiercellen van de bronchioli. Daarnaast heeft het positief-chronotrope en -inotrope, CZS-stimulerende en zwak diuretische eigenschappen. Uit de tabletten met gereguleerde afgifte komt theofylline geleidelijk vrij, waardoor gelijkmatige serumspiegels worden verkregen.

Farmacokinetiek

Halfwaardetijden:
Premature neonaten
- Postnatale leeftijd 3-15 dagen: 30 uur (17-43 uur)
- Postnatale leeftijd 25-57 dagen: 20 uur (9,4-30,6 uur)

Terme neonaten
- Postnatale leeftijd 1-2 dagen: 25,7 uur (25-26,5 uur)
- Postnatale leeftijd 3-30 weken: 11 uur (6-29 uur)

Kinderen
- 1-4 jaar: 3,4 uur (1,2-5,6 uur)
- 4-6 jaar: niet bekend
- 6-17 jaar: 3,7 (1,5-5,9 uur)

Theofylline wordt in de lever gemetaboliseerd. De klaring neemt in de eerste levensjaren sterk toe met de leverrijping. Een nadeel van xanthinederivaten is de geringe therapeutische breedte. Therapeutische plasmaconcentraties bij astma zijn 8-15 mg/l.

In een populatie - PK-studie bij neonaten met hypoxisch-ischaemische encefalopathie (HIE) die hypothermie ondergingen, was de theofylline klaring laag met een 50% langere halfwaardetijd ca. 40h vergeleken met voldragen normotherme neonaten zonder HIE. [Frymoyer et al. 2020]

Bij ECMO-patiënten (n=75 voldragen neonaten en kinderen) van een populatie PK-studie was de geschatte klaring significant lager en het Vd hoger dan bij niet-ECMO-patiënten van vergelijkbare leeftijd. [Mulla et al. 2003]
 

Algemene opmerkingen

Theofylline in de orale vorm wordt niet meer toegepast in de kinderpulmonologie.

Doseringen

Therapieresistente status astmaticus
  • Intraveneus
    • 2 maanden tot 6 maanden
      [1] [4] [6] [7] [8] [10]
      • Startdosering: 5 - 10 mg/kg/dosis, éénmalig in 20-60 minuten.
      • Onderhoudsdosering: 0,4 mg/kg/uur, continu infuus.

      • Startdosering: Meestal volstaat 6 mg/kg/dosis
        Theofyllinespiegels onderhoudsbehandeling tussen de 8 en 15 mg/l eventueel tot 20 mg/l.

        Overigens wordt behandeling met theofylline niet aangeraden vanwege gebrek aan toegevoegde waarde bij optimale therapie met kort werkende β-agonisten en toename van bijwerkingen. [National Heart,Lung,and Blood Institute, 2007]

         

        ...lees verder
    • 6 maanden tot 1 jaar
      [1] [4] [6] [7] [8] [10]
      • Startdosering: 5 - 10 mg/kg/dosis, éénmalig in 20-60 minuten.
      • Onderhoudsdosering: 0,7 mg/kg/uur, continu infuus.

      • Startdosering: Meestal volstaat 6 mg/kg/dosis
        Theofyllinespiegel onderhoudsdosering tussen de 8 en 15 mg/l eventueel tot 20 mg/l.

        Overigens wordt behandeling met theofylline niet aangeraden vanwege gebrek aan toegevoegde waarde bij optimale therapie met kort werkende β-agonisten en toename van bijwerkingen. [National Heart,Lung,and Blood Institute, 2007]

         

        ...lees verder
    • 1 jaar tot 7 jaar
      [1] [4] [5] [6] [7] [8]
      • Startdosering: 5 - 10 mg/kg/dosis, éénmalig in 20-60 minuten. Meestal volstaat 6 mg/kg/dosis.
      • Onderhoudsdosering: 0,9 mg/kg/uur, continu infuus.

      • Theofyllinespiegel onderhoudsdosering tussen de 8 en 15 mg/l eventueel tot 20 mg/l.

        Overigens wordt behandeling met theofylline niet aangeraden vanwege gebrek aan toegevoegde waarde bij optimale therapie met kort werkende β-agonisten en toename van bijwerkingen. [National Heart,Lung,and Blood Institute, 2007]

        ...lees verder
    • 7 jaar tot 16 jaar
      [1] [4] [5] [6] [7] [8]
      • Startdosering: 5 - 10 mg/kg/dosis, éénmalig in 20-60 minuten.
      • Onderhoudsdosering: 0,7 mg/kg/uur, continu infuus.

      • Startdosering: Meestal volstaat 6 mg/kg/dosis
        Theofyllinespiegel onderhoudsdosering tussen de 8 en 15 mg/l eventueel tot 20 mg/l.

        Overigens wordt behandeling met theofylline niet aangeraden vanwege gebrek aan toegevoegde waarde bij optimale therapie met kort werkende β-agonisten en toename van bijwerkingen. [National Heart,Lung,and Blood Institute, 2007]

        ...lees verder
    • ≥ 16 jaar
      [1] [4] [5] [6] [7] [8]
      • Startdosering: 5 - 10 mg/kg/dosis, éénmalig in 20-60 minuten.
      • Onderhoudsdosering: 0,5 mg/kg/uur, continu infuus.

      • Theofyllinespiegel onderhoudsdosering tussen de 8 en 15 mg/l eventueel tot 20 mg/l.

        Overigens wordt behandeling met theofylline niet aangeraden vanwege gebrek aan toegevoegde waarde bij optimale therapie met kort werkende β-agonisten en toename van bijwerkingen. [National Heart,Lung,and Blood Institute, 2007]

        ...lees verder
Diurese, preventie van nierfalen bij asfyxie

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Injectievloeistof 20 mg/ml, 17,5 mg/ml
Tablet met gereguleerde afgifte (0-water) 250 mg
 

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

OVERIGE MIDDELEN BIJ ASTMA/COPD VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

LEUKOTRIEENANTAGONISTEN

Montelukast

Singulair
R03DC03
OVERIGE MIDDELEN BIJ ASTMA/COPD VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

Mepolizumab

Nucala
R03DX09

Omalizumab

Xolair
R03DX05

Bijwerkingen bij kinderen

Bij hoge plasmaconcentraties kunnen gastro-intestinale effecten, centrale effecten (hoofdpijn, duizeligheid, nervositeit en slaapstoornissen) en effecten op het hart optreden (tachycardie en aritmieen) Kinderen zijn bijzonder gevoelig voor de centrale bijwerkingen, zoals zoals excitatie; dit gevaar dreigt vooral bij dehydratie, zoals bij braken, diarree en verhoogde diurese.. Toxische plasmaconcentraties (>20-25 mg/l) kunnen aanleiding geven tot convulsies.(SmPC Afpred)

Bijwerkingen algemeen

Bijwerkingen kunnen intenser zijn bij overgevoeligheid voor theofylline of overdosering (plasmaspiegel > 20 mg/l). Gemeld zijn: maag-darmklachten (misselijkheid en braken, diarree), hoofdpijn, agitatie, tremor in extremiteiten, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, verminderde spiertonus, hypotensie, snelle of onregelmatige hartslag, palpitaties, tachycardie, polyurie, hypokaliëmie, hyperglykemie, hyperurikemie, verhoogde waarden serumcalcium en serumcreatinine. De bijwerkingen kunnen worden versterkt door hypoxie en acidose. Zelden (0,01-0,1%): Overgevoeligheidsreacties. Niet dosisafhankelijk: exantheem en urticaria. Met name bij theofyllinespiegel > 25 mg/ml: convulsies, plotselinge bloeddrukdaling, ventriculaire aritmieën en ernstige gastro-intestinale problemen (zoals bloeding).


Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Recent myocardinfarct, acute tachy-aritmie.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De dosering dient ingesteld te worden op geleide van plasmaconcentratie en het klinisch beeld in geval van ernstig status asthmaticus. Door de geringe therapeutische breedte is het van belang fluctuaties in plasmaconcentraties zoveel mogelijk te beperken.
Interferentie met andere ziektebeelden is mede bepalend voor de theofylline plasmaconcentratie, toename van de plasmaconcentratie is gemeld bij virusinfecties, hartfalen en leverstoornissen. Bij hart- of leverfalen de dosering aanpassen. Kleine kinderen zijn gevoeliger voor centrale bijwerkingen, zoals excitatie, dan volwassenen; dit gevaar dreigt vooral bij dehydratie, zoals bij braken, diarree en verhoogde diurese. Bij rokers en jongeren (1-16 jaar) kan de eliminatie dusdanig zijn versneld, dat hogere doseringen moeten worden gegeven. (SmPC Afpred)
 

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Wees voorzichtig bij instabiele angina pectoris, cardiale aritmie, ernstige hypertensie, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, hyperthyroïdie, epilepsie, ulcus ventriculi of duodeni, porfyrie, chronisch alcoholisme (met leverfalen), koorts, longoedeem, cor pulmonale en hypoxie.
 

Interacties

Theofylline is substraat voor CYP1A2.

Relevant:
Afname theofylline: de concentratie daalt door inductoren. Bovendien kan theofylline de carbamazepineconcentratie verlagen (incidenteel gemeld) en mogelijk ook de fenytoïneconcentratie.

Toename theofylline: de concentratie stijgt door allopurinol, cimetidine, krachtige CYP1A2-remmers, deferasirox, diltiazem, disulfiram, erytromycine, isoniazide, norfloxacine, 50-pil, pipemidinezuur en verapamil. Bovendien kan theofylline de werking van erytromycine verminderen.

Overig effect: de lithiumconcentratie daalt.

Niet relevant: de concentratie kan stijgen door azitromycine, claritromycine, diritromycine, fluconazol, methotrexaat, nifedipine, roxitromycine, en ofloxacine en levofloxacine.

De werking van roflumilast kan toenemen.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met abirateron, citalopram, fluoxetine, ketoconazol en moxifloxacine.

Niet beoordeeld:
Afname theofylline: roken (ook cannabis) versnelt het metabolisme van theofylline.

Toename theofylline: influenzavaccin, bcg-vaccin, propafenon, hoge doses propranolol kunnen de klaring van theofylline verminderen.

Overige effect: bij combinatie met sympathicomimetica is het risico op toxische effecten op het hart verhoogd.

Bij combinatie met imipenem is het risico op convulsies mogelijk verhoogd.

Het versterkt het effect van diuretica.

Referenties

  1. National Heart,Lung,and Blood Institute Bethesda MD, Expert panel report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. , 2007, Available from URL: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf.
  2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 18 nov 2014
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 16 aug 2018
  4. Ream RS, et al, Efficacy of IV theophylline in children with severe status asthmaticus., Chest., 2001 , May;119(5), 1480-8
  5. Mitra A, et al, Intravenous aminophylline for acute severe asthma in children over two years receiving inhaled bronchodilators, Cochrane Database Syst Rev, 2005, (2), CD001276
  6. D'Avila RS, et al, Early administration of two intravenous bolus of aminophylline added to the standard treatment of children with acute asthma, Respir Med, 2008, Jan;102(1), 156-61
  7. Wheeler DS, et al, Theophylline versus terbutaline in treating critically ill children with status asthmaticus: a prospective, randomized, controlled trial, Pediatr Crit Care Med, 2005 , Mar;6(2), 142-7
  8. Roberts G, et al, Intravenous salbutamol bolus compared with an aminophylline infusion in children with severe asthma: a randomised controlled trial, Thorax., 2003, Apr;58(4), 306-10
  9. Seddon P, et al, Oral xanthines as maintenance treatment for asthma in children, Cochrane Database Syst Rev, 2006, (1), CD002885
  10. Hogue SL, et al, Evaluation of three theophylline dosing equations for use in infants up to one year of age, J Pediatr, 1993 , Oct;123(4), 651-6
  11. Karo Pharma AB , SmPC Theo-Dur ( Numre 6607 and 6608) 26-06-2020, www.legemiddelsok.no
  12. Jenik, AG., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of prophylactic theophylline on renal function in term neonates with perinatal asphyxia., Pediatrics, 2000, 105(4), 511-4
  13. Frymoyer, A., et al. , Theophylline dosing and pharmacokinetics for renal protection in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy undergoing therapeutic hypothermia., Pediatr Res, 2020, 88 (6), 871-877
  14. Bakr, A., et al., Prophylactic theophylline to prevent renal dysfunction in newborns exposed to perinatal asphyxia--a study in a developing country., Pediatr Nephrol, 2005, 20(9), 1249-52
  15. Bhat, GC., et al., Theophylline and aminophylline for prevention of acute kidney injury in neonates and children: a systematic review., Arch Dis Child , 2019, 104(7), 670-679
  16. Raina, A., et al., Treating perinatal asphyxia with theophylline at birth helps to reduce the severity of renal dysfunction in term neonates., Acta Paediatr , 2016, 105(10), e448-51
  17. Mulla, H., et al., Population pharmacokinetics of theophylline during paediatric extracorporeal membrane oxygenation., Br J Clin Pharmacol, 2003, 55(1), 23-31
  18. Eslami, Z., et al., Theophylline for prevention of kidney dysfunction in neonates with severe asphyxia., Iran J Kidney Dis, 2009, 3(4), 222-6

Wijzigingen

  • 30 augustus 2019 09:35: Correctie onjuistheid: bij 6 mnd-1 jaar stond een foutieve eenheid voor de startdosis vermeld: mg/kg/dag ipv mg/kg/dosis

Overdosering