PCP behandeling: On-label
PCP profylaxe: Dosering > 18 mg/kg/dag: Off-label
Infecties: On-label
Recidiverende UWI: Off-label,
Infecties bij CF: Off-label
Cotrimoxazol is een mengsel van de bacteriostatische componenten trimethoprim en sulfamethoxazol in een verhouding van 1:5, dat gecombineerd bactericide werkt door remming van de synthese van tetrahydrofoliumzuur in het micro-organisme. Beide componenten zijn synergistisch werkzaam door opeenvolgende blokkade van twee enzymen die een vitale rol spelen in het folaatmetabolisme van micro-organismen. In pus, waarin een relatief hoge concentratie p-aminobenzoëzuur aanwezig is, is sulfamethoxazol onwerkzaam.
Het werkingsspectrum omvat de meeste aerobe Gram-positieve (o.a. Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, meticilline-sensitieve Staphylococcus aureus ('MSSA'), Streptococcus viridans (intermediaire gevoeligheid komt voor), en aerobe Gram-negatieve micro-organismen (o.a. Enterobacter spp., Moraxella catarrhalis, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia spp.) en ook Pneumocystis jiroveci. De hiervoor genoemde micro-organismen zijn doorgaans gevoelig voor cotrimoxazol.
Doorgaans intermediair gevoelig zijn: Brucella spp., meticilline-resistente Staphylococcus aureus ('MRSA'), enterokokken (anders dan E. faecalis), Acinetobacter calcoaceticus, Citrobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus ducreyi, Morganella morganii, Proteus mirabilis.
(Verworven) resistentie kan een probleem vormen bij o.a.: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. en Pseudomonas spp.
Cotrimoxazol is niet werkzaam tegen: Nocardia spp., anaerobe bacteriën (zoals Bacteroides fragilis), Chlamydia trachomatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum en sommige enterokokkenstammen.
Kruisresistentie is waargenomen bij stammen van penicillinase-resistente Streptococcus pneumoniae, erytromycine-resistente Streptococcus pneumoniae, meticilline-resistente Staphylococcus aureus ('MRSA'), gentamicine-resistente MRSA en ceftazidim-resistente E. coli en Klebsiella pneumoniae.
De volgende gemiddelde ± SD (range) farmacokinetische parameters zijn gevonden na intraveneuze toediening [Hoppu 1989; Siber 1982; Autmizguine 2017]:
* l/uur; **mediaan, orale toediening
Dosis/dag | TMP 1 dosis |
SMX 1 dosis |
TMP steady state | SMX steady state | ||
---|---|---|---|---|---|---|
Cmax (microg./ml) | Neonaat (n=12) | 5 mg/kg | 3,4 (3-4,5) | 107 (72-135) | 5 (3-6,4) | 148 (120-200) |
>1 mnd (n=17) | 3 dd 150 mg/m2 | - | - | 6,5-7,18 | 126-176 | |
t½ (uur) | Neonaat (n=12) | 5 mg/kg | 19 (10,8-27,2) | 16,5 (10,2-27,7) | 24,6 ± 2,3 | 23,3 ± 2 |
1-9 jr (n=9) | 3 dd 150 mg/m2 | - | - | 5,6 ± 1,9 | 9,9 ± 3,9 | |
≥10 jr (n=14) | 2-3 dd 150 mg/m2 | - | - | 9,5 ± 3,2 | 10,1 ± 4,6 | |
Vd (l/kg) | Neonaat (n=12) | 5 mg/kg | 2,7 (1,32-4,1) | 0,48 (0,29-0,68) | - | - |
1 mnd tot 1 jr (n=2) | 3 dd 150 mg/m2 | - | - | 1,99 | 0,48 | |
1-9 jaar (n=9) |
3 dd 150 mg/m2 | - | - | 1,64 | 0,47 | |
≥10 jr (n=6) | 3 dd 150 mg/m2 | - | - | 1,47 | 0,39 | |
Cl (l/uur/kg) | Neonaat (n=12) | 5 mg/kg | 0,20 (0,07-0,55)* | 0,04 (0,01-0,07)* | - | - |
1 mnd tot 2 jr (n=46) | 4,6 mg/kg** | - | - | 0,25 (0,05–0,44) | - | |
2-5 jr (n=25) | 4,6 mg/kg** | - | - | 0,23 (0,14–0,43) | - | |
6-20 jr (n=82) | 4,6 mg/kg** | - | - | 0,14 (0,04–0,31) | - |
Ga snel naar:
Bacteriele infecties |
---|
|
Infecties (zonder klinische verdenking meningitis) veroorzaakt door micro organismen die gevoelig zijn bij een verhoogde blootstelling ('I') |
---|
|
Infecties bij cystic fibrosis: Normale dosering |
---|
|
Infecties bij cystic fibrosis: Hoge tot zeer hoge dosering |
---|
Behandeling Pneumocystis Jiroveci Pneumonie |
---|
|
Profylaxe van recidiverende urineweginfecties/luchtweginfecties |
---|
Profylaxe Pneumocystis Jiroveci Pneumonie (PCP) |
---|
Per ml susp. oraal: Sulfamethoxazol 40 mg/Trimethoprim 8 mg (beschikbaar via import obv IGJ tijdelijke toestemming voor import )
Per tablet: Sulfamethoxazol/Trimethoprim: 100 mg/20 mg, 400 mg/80 mg, 800 mg/160 mg
Per ml conc. voor infusieopl.: Sulfamethoxazol/Trimethoprim 80 mg/16 mg (bevat 410 mg/ml propyleenglycol en 100 mg/ml ethanol) LET OP: Bij kinderen jonger dan 5 jaar wordt bij de standaard-dosering reeds de maximaal aanbevolen hoeveelheid propyleenglycol overschreden. Een geschikt alternatief voor kinderen jonger dan 5 jaar is orale toediening, of indien intraveneuze toediening geindiceerd is Sulfametrol/Trimethoprim (Rokiprim).
Infecties, infecties bij CF (normale tot zeer hoge dosering), behandeling Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: Gecontraïndiceerd
Profylaxe van recidiverende urineweginfecties/luchtweginfecties:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: Gecontraïndiceerd
Profylaxe Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: Gecontraïndiceerd
Bij verminderde nierfunctie neemt de klaring van trimethoprim, sulfamethoxazol en de N-acetylmetaboliet van sulfamethoxazol af. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd. Bijwerkingen van sulfonamiden zijn onder andere kristalurie, nierstenen, nierkoliek, nefritis, hematurie, albuminurie, oligurie en anurie, als gevolg van vorming van kristallen van slecht oplosbare sulfonamiden. Dit kan worden verminderd door voldoende diurese en alkalisering van de urine. Zelden zijn afwijkingen in het bloedbeeld opgetreden. De N4-acetylmetabolieten hebben geen antimicrobiële activiteit maar veroorzaken wel dezelfde bijwerkingen als de sulfonamiden. Bijwerkingen van trimethoprim zijn onder andere bij langdurig gebruik of gebruik van hoge doses verminderde hematopoëse door interferentie met het metabolisme van foliumzuur. Mogelijke stijging van de serumcreatinineconcentratie, veelal reversibel na staken. Bij dosering van 20 mg/kg lich.gewicht per dag kan geleidelijk hyperkaliëmie ontstaan. Als de spiegel niet hoog genoeg is, is de antibacteriële werking mogelijk niet voldoende.
Infecties, infecties bij CF (normale tot zeer hoge dosering):
PD, IHD, CVVH: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
Profylaxe van recidiverende urineweginfecties/luchtweginfecties:
PD, IHD, CVVH: 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
Behandeling Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
PD, IHD: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
CVVH: Een algemeen advies wordt niet gegeven. Bij een lage GFR bestaat er een relatieve contra-indicatie tot het geven van cotrimoxazol. CVVH geeft enige klaring. De dosering dient gekozen en aangepast te worden op geleide van de indicatie, rest-nierfunctie, CVVH-instellingen en spiegelbepalingen.
Profylaxe Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
PD, IHD, CVVH: geen aanpassing nodig
TRIMETHOPRIM EN AFGELEIDE VERBINDINGEN | ||
---|---|---|
J01EA01 |
MIDDELLANG WERKENDE SULFONAMIDEN | ||
---|---|---|
J01EC02 |
SULFONAMIDEN MET TRIMETHOPRIM INCLUSIEF AFGELEIDEN | ||
---|---|---|
Rokiprim
|
J01EE03 |
Allergische huidreacties en rashes komen regelmatig voor bij kinderen. Verder misselijkheid, braken, diarree, duizeligheid, hoofdpijn, koorts, nierbeschadigingen, hepatitis, leverfunctiestoornissen, myelosuppressie [Boast 2015], jeuk [Miller 2015]. Zelden: convulsies, bloedbeeldafwijkingen (zoals trombocytopenie [Hayashi 2015] en neutropenie [Boast 2015]), pseudomembraneuze colitis, epidermale necrolyse, erythema multiforme, en het syndroom van Stevens-Johnson. De kans op bloedbeeldafwijkingen is bij hoge doseringen zoals bij Pneumocystis Jiroveci pneumonie vergroot.
Vaak (1–10%): misselijkheid, braken. Huiduitslag (voornamelijk maculopapuleus, morbilliform), erytheem, jeuk, exfoliatieve dermatitis. Verhoogde waarden van: levertransaminasen, creatinine, ureum.
Soms (0,1–1%): overgroei met Candida. Convulsies. Diarree. Verminderde nierfunctie (vooral bij al bestaande nierziekte/nierinsufficiëntie of bij hoge doseringen). Doofheid (soms irreversibel). Verhoogde bilirubinewaarden, hepatitis. Bij infusie: lokaal lichte tot matige pijn en flebitis.
Zelden (0,01–0,1%): glossitis, stomatitis. Hallucinaties. Neuritis, neuropathie. Vasculitis. Cholestase. Acute pancreatitis. Anemie (megaloblastair, aplastisch, hemolytisch/autoimmuun), leukopenie, neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie.
Zeer zelden (< 0,01%): allergische reactie met koorts, angio-oedeem, anafylaxie en serumziekte. Ataxie, convulsie, duizeligheid, aseptische meningitis (reversibel na staken van de therapie). Longinfiltraten met dyspneu en hoest (zoals bij allergische alveolitis). Uveïtis. Oorsuizen. Artralgie, myalgie. Fotosensibilisatie, erythema multiforme, Stevens–Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), purpura, Henoch-Schönlein purpura, systemische lupus erythemathodes (SLE). Schimmelinfectie. Pseudomembraneuze colitis. Agranulocytose, methemoglobinemie (bij G6PD-deficiëntie). Rabdomyolyse. Interstitiële nefritis, concrementvorming, kristalurie (vooral bij ondervoeding), verhoogde diurese (vooral bij cardiaal oedeem). Fulminante levernecrose. Hypoglykemie (bij verminderde nierfunctie, leverziekte, slechte voedingstoestand of bij hoge doseringen).
Verder zijn gemeld (bv. Lareb, Pubmed): allergische myocarditis, QT-verlenging en 'torsade de pointes' (vooral bij aanwezigheid van risicofactoren, bv. aangeboren lange QT-syndroom), hypotensie, zich uitend in: duizeligheid, flauwvallen, bewustzijnsverlies. Spontane abortus (zie rubriek Zwangerschap). Longvasculitis. Retinale vasculitis. Hoofdpijn, cerebrale vasculitis. Depressie. 'Vanishing bile duct'-syndroom (destructie en verlies van intrahepatische galwegen). Tand en/of tongverkleuring. Periarteriitis nodosa. Necrotiserende vasculitis, granulomateuze polyangiitis. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP). Verergering porfyrie. Metabole acidose. Hyperkaliëmie, hyponatriëmie. Verlaging van T3 en/of T4.
Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb
Ernstige afwijkingen van de hematopoëse, overgevoeligheid voor sulfonamiden en/of trimethoprim, leverfunctiestoornissen en ernstige nierinsufficiëntie.
Bij prematuren en neonaten kunnen sulfonamiden bilirubine verdringen uit de binding met plasma-eiwitten en daardoor hoge spiegels vrij bilirubine, met als gevolg kernicterus veroorzaken. Om deze reden is toediening gedurende de eerste levensmaand gecontraïndiceerd.
De co-trimoxazol infusieoplossing mag alleen intraveneus worden toegediend door middel van infusie, maar niet onverdund in de venen worden geïnjecteerd. Tevens dient men bedacht te zijn dat het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, propyleenglycol en ethanol bevat.
Hoewel co-trimoxazol gecontraïndiceerd is bij ernstige hematologische afwijkingen, kan het in bepaalde gevallen (AIDS-patiënten) noodzakelijk zijn. In deze gevallen is regelmatige bloedcontrole raadzaam. Tevens is het raadzaam om regelmatig bloedcontrole uit te voeren bij de behandelingen langer dan 14 dagen. Bij hoge doseringen dient tevens de plasmaconcentratie bepaald te worden.
Bij patiënten met lever- en/of nierfunctiestoornissen dient de dosering aangepast te worden. Indien de behandeling bij deze groep patiënten langdurig voortgezet wordt, dienen regelmatig een urine-analyse en nierfunctietesten te worden verricht.
Hoge doses trimethoprim zoals gebruikt bij de behandeling van Pneumocystis Jiroveci pneumonie kunnen tot een progressieve, maar reversibele stijging van het serum kalium leiden. Ook lagere trimethoprim doseringen kunnen leiden tot hyperkaliëmie bij onderliggende afwijkingen in het kalium metabolisme, nierfunctiestoornissen of gelijktijdig gebruik van middelen die hyperkaliëmie kunnen veroorzaken. Nauwkeurige controle van het serum kalium is bij deze patiënten noodzakelijk.
Voor indicaties waarbij cotrimoxazol geen empirische therapie is, cotrimoxazol alleen gebruiken voor de preventie of behandeling van infecties veroorzaakt door micro-organismen die bewezen gevoelig zijn voor cotrimoxazol, of bij sterke aanwijzingen hiervoor. Lokale epidemiologische gegevens en gevoeligheidspatronen kunnen hierbij helpen. Om resistentie uit te sluiten, vooral als infecties (waarschijnlijk) veroorzaakt worden door gedeeltelijk gevoelige micro-organismen, het kweek-isolaat eerst op gevoeligheid voor cotrimoxazol testen. Bij orofaryngeale infecties veroorzaakt door β-hemolytische streptokokken groep A, cotrimoxazol niet gebruiken omdat deze micro-organismen minder snel worden geëlimineerd dan met andere middelen.
Bij een G6PD-deficiëntie cotrimoxazol niet toedienen, dit in verband met het risico van hemolytische anemie, tenzij op strikte indicatie en in een zo'n laag mogelijke dosering.
'Langzame acetyleerders' hebben meer kans op idiosyncratische reacties op sulfonamiden.
Overweeg een alternatief bij een voorgeschiedenis van geneesmiddel-geïnduceerde trombocytopenie door thiazide-diuretica of andere sulfonamiden; als dit niet mogelijk is regelmatig het trombocytenaantal controleren.
Vermijd toediening aan patiënten met bekend of vermoed risico van acute porfyrie vanwege veel kans op verergering hiervan.
Vanwege de kans op ernstige huidreacties de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij optreden van exantheem en bij vermoeden van een ernstige huidreactie de behandeling onmiddellijk staken en doorverwijzen naar een gespecialiseerde arts. Cotrimoxazol voorzichtig toedienen bij een voorgeschiedenis van ernstige allergie of bronchiaal astma. De kans op het optreden van Stevens–Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse is het grootst in de eerste weken van de behandeling; het vroeg staken van de behandeling bij beginnende symptomen heeft een betere prognose.
Bij ouderen is er een toegenomen kans op ernstige bijwerkingen bij aanwezigheid van complicerende factoren (zoals verminderde lever- of nierfunctie) of wanneer gelijktijdig andere geneesmiddelen worden gebruikt (zie ook de rubriek Interacties). Houd daarom bij hen de behandelduur zo kort mogelijk.
Symptomatische hypotensie: Na een behandeling met furosemide kan door de toediening van cotrimoxazol symptomatische hypotensie ontstaan, met name bij ouderen, bij aandoeningen met meer kans op hypotensie of bij behandeling met andere middelen die hypotensie (kunnen) veroorzaken.
Controleer patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-30 ml/min) regelmatig op verschijnselen van toxiciteit, zoals misselijkheid, braken en hyperkaliëmie.
De kans op QT-verlenging en 'torsades de pointes' lijkt gering bij normale dosering en zonder aanwezigheid van risicofactoren; wees alert bij aanwezigheid van risicofactoren zoals elektrolytstoornissen, relevante hartziekte, bradycardie, congenitale of verworven QT-verlenging en comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties).
Hyperkaliëmie: Controleer de kaliumspiegel nauwgezet bij aanwezigheid van risicofactoren voor hyperkaliëmie (bv. leeftijd > 70 jaar, diabetes mellitus, een gestoorde of plotseling verminderende nierfunctie (m.n. bij creatinineklaring < 30 ml/min), dehydratie, metabole acidose, (acuut) hartfalen en cel-afbraak (ischemie, trauma, rabdomyolyse), combinatie met sommige geneesmiddelen (zie rubriek Interacties)) en bij gebruik van hoge doses (zoals bij een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). Bij hyperkaliëmie de behandeling met cotrimoxazol staken.
Hypoglykemie treedt over het algemeen op na een paar dagen van behandeling; hierop is meer kans bij een gestoorde nierfunctie, leverziekten, ondervoeding en bij gebruik van hoge doseringen. Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld bij personen zonder diabetes.
Controle bloedbeeld: bij behandeling langer dan 14 dagen en bij HIV-geïnfecteerden regelmatig het bloedbeeld controleren. Bij voortschrijdende bloedbeeldveranderingen de toediening staken. Bij langdurig gebruik tevens regelmatig een urine–analyse en nierfunctietesten uitvoeren, vooral bij reeds verminderde nierfunctie.
Sulfonamiden kunnen een verhoogde diurese veroorzaken, vooral bij patiënten met oedeem van cardiaal origine (bv. door hartfalen).
Longinfiltraten: bij optreden of verergering van hoesten en kortademigheid overwegen de behandeling te staken en controleer op longinfiltraten zoals die kunnen voorkomen bij allergische of eosinofiele alveolitis.
Beïnvloeding van diagnostische testen: cotrimoxazol kan de plasmacreatininebepaling met behulp van de alkalische picraatreactie verstoren; de waarden zijn circa 10% hoger dan normaal. De bepaling van methotrexaat in het plasma kan worden verstoord tenzij gebruik gemaakt wordt van een radio–immuno–assay.
Sulfamethoxazol remt CYP2C9, en is substraat voor CYP2C9 en CYP3A4.
Trimethoprim remt CYP2C8 en OCT.
Relevant:
Afname cotrimoxazol: de werkzaamheid kan afnemen door folinezuur, therapiefalen is gemeld.
Cotrimoxazol verhoogt de concentratie van: fenytoïne. Een ander antibioticum dan cotrimoxazol wordt aanbevolen.
Overig effect: cotrimoxazol kan de toxiciteit van methotrexaat verhogen, vooral hematologische toxiciteit is gemeld. Cotrimoxazol moet worden vermeden. In speciale situaties kan profylaxe met laag gedoseerd cotrimoxazol noodzakelijk zijn, zoals bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis die worden behandeld met methotrexaat. Bij behandeling van acute lymfoblastische leukemie met methotrexaat is profylaxe met laaggedoseerde cotrimoxazol geaccepteerd (conform protocollen).
Bij combinatie met ciclosporine kan de nefrotoxiciteit worden versterkt.
Het effect van VKA's wordt versterkt; cotrimoxazol moet worden vermeden.
Bij combinatie met een RAAS-remmer of een kaliumsparend diureticum kan hyperkaliëmie optreden; de kaliumconcentratie moet worden gecontroleerd.
Methenamine is werkzaam bij pH 5 of lager, bij deze pH kunnen sulfonamiden uitkristalliseren in de tubuli; combinatie wordt ontraden.
De werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.
Niet relevant:
De concentratie van repaglinide stijgt door de trimethoprimcomponent.
De klaring van tolbutamide kan afnemen.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met sulfonylureumderivaten (anders dan tolbutamide), orale anticonceptiva of TNF-α-antagonisten.
Niet beoordeeld:bij combinatie met andere foliumzuurantagonisten, zoals pyrimethamine, kan het folaatmetabolisme verder worden onderdrukt en kan megaloblastaire anemie optreden.
Interacties antibacteriele middelen algemeen
Relevant:
De werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.
Het effect van VKA's kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva (dit geldt niet voor de enzyminducerende antibiotica rifabutine en rifampicine) of met TNF-α-antagonisten.