Label dosisadvies Kinderformularium

PCP behandeling: On-label
PCP profylaxe: Dosering > 18 mg/kg/dag: Off-label
Infecties: On-label
Recidiverende UWI: Off-label,
Infecties bij CF: Off-label

Eigenschappen

Farmacokinetiek

De volgende gemiddelde ± SD (range) farmacokinetische parameters zijn gevonden na intraveneuze toediening [Hoppu 1989; Siber 1982; Autmizguine 2017]:

* l/uur; **mediaan, orale toediening

Doseringen

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Infecties, infecties bij CF (normale tot zeer hoge dosering), behandeling Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: Gecontraïndiceerd

Profylaxe van recidiverende urineweginfecties/luchtweginfecties:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: Gecontraïndiceerd

Profylaxe Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: Gecontraïndiceerd

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie neemt de klaring van trimethoprim, sulfamethoxazol en de N-acetylmetaboliet van sulfamethoxazol af. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd. Bijwerkingen van sulfonamiden zijn onder andere kristalurie, nierstenen, nierkoliek, nefritis, hematurie, albuminurie, oligurie en anurie, als gevolg van vorming van kristallen van slecht oplosbare sulfonamiden. Dit kan worden verminderd door voldoende diurese en alkalisering van de urine. Zelden zijn afwijkingen in het bloedbeeld opgetreden. De N4-acetylmetabolieten hebben geen antimicrobiële activiteit maar veroorzaken wel dezelfde bijwerkingen als de sulfonamiden. Bijwerkingen van trimethoprim zijn onder andere bij langdurig gebruik of gebruik van hoge doses verminderde hematopoëse door interferentie met het metabolisme van foliumzuur. Mogelijke stijging van de serumcreatinineconcentratie, veelal reversibel na staken. Bij dosering van 20 mg/kg lich.gewicht per dag kan geleidelijk hyperkaliëmie ontstaan. Als de spiegel niet hoog genoeg is, is de antibacteriële werking mogelijk niet voldoende.

Bij Dialyse

Infecties, infecties bij CF (normale tot zeer hoge dosering):
PD, IHD, CVVH: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur

Profylaxe van recidiverende urineweginfecties/luchtweginfecties:
PD, IHD, CVVH: 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur

Behandeling Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
PD, IHD: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
CVVH: Een algemeen advies wordt niet gegeven. Bij een lage GFR bestaat er een relatieve contra-indicatie tot het geven van cotrimoxazol. CVVH geeft enige klaring. De dosering dient gekozen en aangepast te worden op geleide van de indicatie, rest-nierfunctie, CVVH-instellingen en spiegelbepalingen.

Profylaxe Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
PD, IHD, CVVH: geen aanpassing nodig

• ANTIMICROBIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK
• ANTIBACTERIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

SULFONAMIDEN EN TRIMETHOPRIM

Bijwerkingen bij kinderen

Allergische huidreacties en rashes komen regelmatig voor bij kinderen. Verder misselijkheid, braken, diarree, duizeligheid, hoofdpijn, koorts, nierbeschadigingen, hepatitis, leverfunctiestoornissen, myelosuppressie [Boast 2015], jeuk [Miller 2015]. Zelden: convulsies, bloedbeeldafwijkingen (zoals trombocytopenie [Hayashi 2015] en neutropenie [Boast 2015]), pseudomembraneuze colitis, epidermale necrolyse, erythema multiforme, en het syndroom van Stevens-Johnson. De kans op bloedbeeldafwijkingen is bij hoge doseringen zoals bij Pneumocystis Jiroveci pneumonie vergroot.

Bijwerkingen algemeen

Vaak (1–10%): misselijkheid, braken. Huiduitslag (voornamelijk maculopapuleus, morbilliform), erytheem, jeuk, exfoliatieve dermatitis. Verhoogde waarden van: levertransaminasen, creatinine, ureum.

Soms (0,1–1%): overgroei met Candida. Convulsies. Diarree. Verminderde nierfunctie (vooral bij al bestaande nierziekte/nierinsufficiëntie of bij hoge doseringen). Doofheid (soms irreversibel). Verhoogde bilirubinewaarden, hepatitis. Bij infusie: lokaal lichte tot matige pijn en flebitis.

Zelden (0,01–0,1%): glossitis, stomatitis. Hallucinaties. Neuritis, neuropathie. Vasculitis. Cholestase. Acute pancreatitis. Anemie (megaloblastair, aplastisch, hemolytisch/autoimmuun), leukopenie, neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie.

Zeer zelden (< 0,01%): allergische reactie met koorts, angio-oedeem, anafylaxie en serumziekte. Ataxie, convulsie, duizeligheid, aseptische meningitis (reversibel na staken van de therapie). Longinfiltraten met dyspneu en hoest (zoals bij allergische alveolitis). Uveïtis. Oorsuizen. Artralgie, myalgie. Fotosensibilisatie, erythema multiforme, Stevens–Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), purpura, Henoch-Schönlein purpura, systemische lupus erythemathodes (SLE). Schimmelinfectie. Pseudomembraneuze colitis. Agranulocytose, methemoglobinemie (bij G6PD-deficiëntie). Rabdomyolyse. Interstitiële nefritis, concrementvorming, kristalurie (vooral bij ondervoeding), verhoogde diurese (vooral bij cardiaal oedeem). Fulminante levernecrose. Hypoglykemie (bij verminderde nierfunctie, leverziekte, slechte voedingstoestand of bij hoge doseringen).

Verder zijn gemeld (bv. Lareb, Pubmed): allergische myocarditis, QT-verlenging en 'torsade de pointes' (vooral bij aanwezigheid van risicofactoren, bv. aangeboren lange QT-syndroom), hypotensie, zich uitend in: duizeligheid, flauwvallen, bewustzijnsverlies. Spontane abortus (zie rubriek Zwangerschap). Longvasculitis. Retinale vasculitis. Hoofdpijn, cerebrale vasculitis. Depressie. 'Vanishing bile duct'-syndroom (destructie en verlies van intrahepatische galwegen). Tand en/of tongverkleuring. Periarteriitis nodosa. Necrotiserende vasculitis, granulomateuze polyangiitis. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP). Verergering porfyrie. Metabole acidose. Hyperkaliëmie, hyponatriëmie. Verlaging van T3 en/of T4.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De co-trimoxazol infusieoplossing mag alleen intraveneus worden toegediend door middel van infusie, maar niet onverdund in de venen worden geïnjecteerd. Tevens dient men bedacht te zijn dat het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, propyleenglycol en ethanol bevat. 

Hoewel co-trimoxazol gecontraïndiceerd is bij ernstige hematologische afwijkingen, kan het in bepaalde gevallen (AIDS-patiënten) noodzakelijk zijn. In deze gevallen is regelmatige bloedcontrole raadzaam. Tevens is het raadzaam om regelmatig bloedcontrole uit te voeren bij de behandelingen langer dan 14 dagen. Bij hoge doseringen dient tevens de plasmaconcentratie bepaald te worden.

Bij patiënten met lever- en/of nierfunctiestoornissen dient de dosering aangepast te worden. Indien de behandeling bij deze groep patiënten langdurig voortgezet wordt, dienen regelmatig een urine-analyse en nierfunctietesten te worden verricht.

Hoge doses trimethoprim zoals gebruikt bij de behandeling van Pneumocystis Jiroveci pneumonie kunnen tot een progressieve, maar reversibele stijging van het serum kalium leiden. Ook lagere trimethoprim doseringen kunnen leiden tot hyperkaliëmie bij onderliggende afwijkingen in het kalium metabolisme, nierfunctiestoornissen of gelijktijdig gebruik van middelen die hyperkaliëmie kunnen veroorzaken. Nauwkeurige controle van het serum kalium is bij deze patiënten noodzakelijk.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Voor indicaties waarbij cotrimoxazol geen empirische therapie is, cotrimoxazol alleen gebruiken voor de preventie of behandeling van infecties veroorzaakt door micro-organismen die bewezen gevoelig zijn voor cotrimoxazol, of bij sterke aanwijzingen hiervoor. Lokale epidemiologische gegevens en gevoeligheidspatronen kunnen hierbij helpen. Om resistentie uit te sluiten, vooral als infecties (waarschijnlijk) veroorzaakt worden door gedeeltelijk gevoelige micro-organismen, het kweek-isolaat eerst op gevoeligheid voor cotrimoxazol testen. Bij orofaryngeale infecties veroorzaakt door β-hemolytische streptokokken groep A, cotrimoxazol niet gebruiken omdat deze micro-organismen minder snel worden geëlimineerd dan met andere middelen.

Bij een G6PD-deficiëntie cotrimoxazol niet toedienen, dit in verband met het risico van hemolytische anemie, tenzij op strikte indicatie en in een zo'n laag mogelijke dosering.

'Langzame acetyleerders' hebben meer kans op idiosyncratische reacties op sulfonamiden.

Overweeg een alternatief bij een voorgeschiedenis van geneesmiddel-geïnduceerde trombocytopenie door thiazide-diuretica of andere sulfonamiden; als dit niet mogelijk is regelmatig het trombocytenaantal controleren.

Vermijd toediening aan patiënten met bekend of vermoed risico van acute porfyrie vanwege veel kans op verergering hiervan.

Vanwege de kans op ernstige huidreacties de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij optreden van exantheem en bij vermoeden van een ernstige huidreactie de behandeling onmiddellijk staken en doorverwijzen naar een gespecialiseerde arts. Cotrimoxazol voorzichtig toedienen bij een voorgeschiedenis van ernstige allergie of bronchiaal astma. De kans op het optreden van Stevens–Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse is het grootst in de eerste weken van de behandeling; het vroeg staken van de behandeling bij beginnende symptomen heeft een betere prognose.

Bij ouderen is er een toegenomen kans op ernstige bijwerkingen bij aanwezigheid van complicerende factoren (zoals verminderde lever- of nierfunctie) of wanneer gelijktijdig andere geneesmiddelen worden gebruikt (zie ook de rubriek Interacties). Houd daarom bij hen de behandelduur zo kort mogelijk.

Symptomatische hypotensie: Na een behandeling met furosemide kan door de toediening van cotrimoxazol symptomatische hypotensie ontstaan, met name bij ouderen, bij aandoeningen met meer kans op hypotensie of bij behandeling met andere middelen die hypotensie (kunnen) veroorzaken.

Controleer patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-30 ml/min) regelmatig op verschijnselen van toxiciteit, zoals misselijkheid, braken en hyperkaliëmie.

De kans op QT-verlenging en 'torsades de pointes' lijkt gering bij normale dosering en zonder aanwezigheid van risicofactoren; wees alert bij aanwezigheid van risicofactoren zoals elektrolytstoornissen, relevante hartziekte, bradycardie, congenitale of verworven QT-verlenging en comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties).

Hyperkaliëmie: Controleer de kaliumspiegel nauwgezet bij aanwezigheid van risicofactoren voor hyperkaliëmie (bv. leeftijd > 70 jaar, diabetes mellitus, een gestoorde of plotseling verminderende nierfunctie (m.n. bij creatinineklaring < 30 ml/min), dehydratie, metabole acidose, (acuut) hartfalen en cel-afbraak (ischemie, trauma, rabdomyolyse), combinatie met sommige geneesmiddelen (zie rubriek Interacties)) en bij gebruik van hoge doses (zoals bij een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). Bij hyperkaliëmie de behandeling met cotrimoxazol staken.

Hypoglykemie treedt over het algemeen op na een paar dagen van behandeling; hierop is meer kans bij een gestoorde nierfunctie, leverziekten, ondervoeding en bij gebruik van hoge doseringen. Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld bij personen zonder diabetes.

Controle bloedbeeld: bij behandeling langer dan 14 dagen en bij HIV-geïnfecteerden regelmatig het bloedbeeld controleren. Bij voortschrijdende bloedbeeldveranderingen de toediening staken. Bij langdurig gebruik tevens regelmatig een urine–analyse en nierfunctietesten uitvoeren, vooral bij reeds verminderde nierfunctie.

Sulfonamiden kunnen een verhoogde diurese veroorzaken, vooral bij patiënten met oedeem van cardiaal origine (bv. door hartfalen).

Longinfiltraten: bij optreden of verergering van hoesten en kortademigheid overwegen de behandeling te staken en controleer op longinfiltraten zoals die kunnen voorkomen bij allergische of eosinofiele alveolitis.

Beïnvloeding van diagnostische testen: cotrimoxazol kan de plasmacreatininebepaling met behulp van de alkalische picraatreactie verstoren; de waarden zijn circa 10% hoger dan normaal. De bepaling van methotrexaat in het plasma kan worden verstoord tenzij gebruik gemaakt wordt van een radio–immuno–assay.

Interacties

Sulfamethoxazol remt CYP2C9, en is substraat voor CYP2C9 en CYP3A4.
Trimethoprim remt CYP2C8 en OCT.

Relevant:
Afname cotrimoxazol: de werkzaamheid kan afnemen door folinezuur, therapiefalen is gemeld.
Cotrimoxazol verhoogt de concentratie van: fenytoïne. Een ander antibioticum dan cotrimoxazol wordt aanbevolen.
Overig effect: cotrimoxazol kan de toxiciteit van methotrexaat verhogen, vooral hematologische toxiciteit is gemeld. Cotrimoxazol moet worden vermeden. In speciale situaties kan profylaxe met laag gedoseerd cotrimoxazol noodzakelijk zijn, zoals bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis die worden behandeld met methotrexaat. Bij behandeling van acute lymfoblastische leukemie met methotrexaat is profylaxe met laaggedoseerde cotrimoxazol geaccepteerd (conform protocollen).
Bij combinatie met ciclosporine kan de nefrotoxiciteit worden versterkt.
Het effect van VKA's wordt versterkt; cotrimoxazol moet worden vermeden.
Bij combinatie met een RAAS-remmer of een kaliumsparend diureticum kan hyperkaliëmie optreden; de kaliumconcentratie moet worden gecontroleerd.
Methenamine is werkzaam bij pH 5 of lager, bij deze pH kunnen sulfonamiden uitkristalliseren in de tubuli; combinatie wordt ontraden.
De werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.
Niet relevant:
De concentratie van repaglinide stijgt door de trimethoprimcomponent.
De klaring van tolbutamide kan afnemen.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met sulfonylureumderivaten (anders dan tolbutamide), orale anticonceptiva of TNF-α-antagonisten.
Niet beoordeeld:bij combinatie met andere foliumzuurantagonisten, zoals pyrimethamine, kan het folaatmetabolisme verder worden onderdrukt en kan megaloblastaire anemie optreden.

Interacties antibacteriele middelen algemeen

Relevant:
De werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.
Het effect van VKA's kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva (dit geldt niet voor de enzyminducerende antibiotica rifabutine en rifampicine) of met TNF-α-antagonisten.

Referenties

1. Hartwig NC, et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2005
2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 18 jun 2020
3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, verminderde nierfunctie), Geraadpleegd 18 jun 2020
4. Karpman E, et al, Adverse reactions of nitrofurantoin, trimethoprim and sulfamethoxazole in children, J Urol., 2004, 172, 448-53
5. Chintu C, et al, Co-trimoxazole as prophylaxis against opportunistic infections in HIV-infected Zambian children (CHAP): a double-blind randomised placebo-controlled trial, Lancet, 2004, 364, 1865-71
6. Dagan R, et al, Once daily cefixime compared with twice daily trimethoprim/sulfamethoxazole for treatment of urinary tract infection in infants and children, Pediatr Infect Dis J., 1992, 11, 198-203
7. Feldman W, et al, Twice-daily antibiotics in the treatment of acute otitis media: trimethoprim-sulfamethoxazole versus amoxicillin-clavulanate, CMAJ, 1990, 142, 115-8
8. Grimwade K, et al, Cotrimoxazole prophylaxis for opportunistic infections in children with HIV infection., Cochrane Database Syst Rev., 2006, (1), CD003508
9. Gutman LT, The use of trimethoprim-sulfamethoxazole in children: a review of adverse reactions and indications., Pediatr Infect Dis, 1984, 3, 349–57
10. Hoppu K, Changes in trimethoprim pharmacokinetics after the newborn period., Arch Dis Child, 1989, 64, 343-5
11. Hughes WT, Pneumocystis carinii pneumonia: new approaches to diagnosis, treatment and prevention, Pediatr Infect Dis J, 1991, 10, 391–9
12. Mofenson LM, et al, Treating opportunistic infections among HIV-exposed and infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the Infectious Diseases Society of America, Clin Infect Dis, 2005, 40, S1-84
13. Rasmussen ZA, et al, Randomized controlled trial of standard versus double dose cotrimoxazole for childhood pneumonia in Pakistan, Bull World Health Organ, 2005, 83, 10-9
14. Siber GR, et al, Pharmacokinetics of intravenous trimethoprim-sulfamethoxazole in children and adults with normal and impaired renal function, Rev Infect Dis, 1982, 4, 566-78
15. Smellie JM, et al, Prophylactic co-trimoxazole and trimethoprim in the management of urinary tract infection in children, Pediatr Nephrol., 1988, 2, 12-7
16. Roche Nederland BV, SmPC Bactrimel (RVG 06214 / 07231) 14-06-2017, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
17. Gent van, R et al, Werkboek Kinderlongziekten, 2012, Tweede druk
18. Stern A, et al, Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients, Cochrane Database Syst Rev, 2014 Oct 1;(10), CD005590
19. Hayashi M et al, Immune thrombocytopenia due to Trimethoprim-Sulfamethoxazole; under-recognized adverse drug reaction in children? , Pediatr Blood Cancer, 2015, May;62(5), 922-3
20. Miller LG et al, Clindamycin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for uncomplicated skin infections., N Engl J Med. , 2015, Mar 19;372(12), 1093-103
21. Boast A et al. , Question 1: Co-trimoxazole dosing dilemma: what is the right dose?, Arch Dis Child., 2015, Nov;100(11), 1089-93
22. Williams G et al. , Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children., Cochrane Database Syst Rev, 2011, Mar 16;(3), CD001534
23. Autmizguine J et al., Population Pharmacokinetics of Trimethoprim-Sulfamethoxazole in Infants and Children, Antimicrob Agents Chemother . 2017 Dec 21;62(1), 2017, Dec 21;62(1)
24. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST, Clinical breakpoints - breakpoints and guidance, https://www.eucast.org/clinical_breakpoints, Jan 2, 2023
25. Dutch Working Party on Antibiotic Policy (SWAB) - Special Interest Group Pediatrics, Expert opinion on high dosing for infections caused by microorganisms susceptible to increased doses., Dec 6, 2022

Wijzigingen

• 16 januari 2023 13:56: Nieuwe indicatie voor infecties veroorzaakt door micro-organismen die gevoelig zijn bij een verhoogde dosering op basis van nieuwe EUCAST breekpunten.
• 06 juli 2022 12:54: IV vloeistof bevat te veel propyleenglycol voor toepassing bij kinderen jonger dan 5 jaar. Rokiprim heeft de voorkeur, omdat dit produkt deze hulpstoffen niet bevat.
• 06 juli 2022 12:32: Voor kinderen jonger dan 5 jaar bevat de infusievloeistof te veel propyleenglycol. De voorkeur gaat daarom uit naar sulfametrol-trimethoprim in deze leeftijdsgroep.
• 14 september 2018 14:03: Doseeradvies voor gebruik > 14 dagen toegevoegd
• 14 maart 2017 15:57: Na recente beoordeling van de beschikabre wetenschappelijke literatuur is het advies voor doseren bij kinderen met nierfunctiestoornissen aangepast
• 17 januari 2017 09:25: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van cotrimoxazol bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot aanpassing van het IV doseeradvies voor behandeling PCP. Adviezen voor dosering bij nierfunctiestoornissen zijn wel herzien. Nieuwe bijwerkingen bij kinderen zijn toegevoegd.
• 04 januari 2016 10:04: Update interacties
• 19 februari 2015 10:21: Bij de indicatie profylaxe van recidiverende luchtweginfecties is de dosering gecorrigeerd. De juiste dosis is 15/3 mg/kg/dag in 1 dosis.

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering