Ivacaftor + Tezacaftor + Elexacaftor

Stofnaam
Ivacaftor + Tezacaftor + Elexacaftor
Merknaam
Kaftrio
ATC code
R07AX32

Ivacaftor + Tezacaftor + Elexacaftor

Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Cystische fibrose (CF) met ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen:
6-18 jaar en<30 kg: ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg per dag in 1 dosis in de ochtend; aangevuld met ivacaftor 75 mg /dosis in de avond.
6-18 jaar en ≥ 30 kg: ivacaftor 150 mg/tezacaftor 100 mg/elexacaftor 200 mg per dag in 1 dosis in de ochtend; aangevuld met ivacaftor 150 mg /dosis in de avond.

Eigenschappen

Tezacaftor en elexacaftor zijn selectieve correctoren van CFTR (cystische fibrose transmembraanconductieregulator) die binden aan verschillende locaties op het CFTR-eiwit en een aanvullend effect hebben bij het bevorderen van de cellulaire verwerking en het transport van F508del-CFTR waardoor de hoeveelheid CFTR-eiwit die aan het celoppervlak wordt afgeleverd, toeneemt vergeleken met één van beide stoffen alleen. Ivacaftor versterkt de kanaal ‘gating’ van het CFTR-eiwit aan het celoppervlak.

Het gecombineerde effect van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor is een verhoogde hoeveelheid en werking van F508del-CFTR aan het celoppervlak, wat leidt tot een toegenomen activiteit van CFTR, zoals gemeten met door CFTR-gemedieerd chloridetransport. Het is niet duidelijk of en in welke mate de combinatie van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor ook de hoeveelheid van de niet-F508del-CFTR-varianten aan het celoppervlak doet toenemen en de kanaal‘gating’) ervan versterkt.

Farmacokinetiek

De volgende farmaokinetische parameters zijn gevonden bij kinderen van 12-18 jaar [SmPC Kaftrio]:

Werkzame stof Dosis Cmax (µg/ml)
Elexacaftor 200 mg/dag 9,15 ± 2,09
Tezacaftor 100 mg/dag 7,67 ± 1,68
Ivacaftor 150 mg/2 x daags 1,24 ± 0,34

Doseringen

Cystische Fibrose
  • Oraal
    • 6 jaar tot 18 jaar en ≥ 30 kg
      [1]
      • In de ochtend: ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor: 150 / 100 / 200 mg/dosis 
        In de avond: ivacaftor: 150 mg/dosis

        De dosis moet worden aangepast in combinatie met Cyp3A4-remmende geneesmiddelen of bij leverfunctiestoornissen (zie waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen)

    • 6 jaar tot 18 jaar en < 30 kg
      [1]
      • In de ochtend: ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor: 75/ 50 / 100 mg/dosis 
        In de avond: ivacaftor: 75 mg/dosis

        De dosis moet worden aangepast in combinatie met Cyp3A4-remmende geneesmiddelen of bij leverfunctiestoornissen (zie waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen)

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75/50/100 mg

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

OVERIGE MIDDELEN VOOR HET ADEMHALINGSSTELSEL

LONGSURFACTANTS
R07AA02
ANALEPTICA

Doxapram

Dopram
R07AB01
OVERIGE MIDDELEN VOOR HET ADEMHALINGSSTELSEL

Ivacaftor

Kalydeco
R07AX02
R07AX30
R07AX31

Bijwerkingen bij kinderen

Het bijwerkingenprofiel bij kinderen is vergelijkbaar met dat in volwassenen. 

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Neusverstopping, nasofaryngitis, orofaryngeale pijn, bovensteluchtweginfectie. Buikpijn, diarree. Huiduitslag (doorgaans licht tot matig en vooral bij vrouwen; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Stijging transaminasen, bacteriën in sputum.

Vaak (1-10%): rinitis, griep. Hypoglykemie. Oorpijn, oorongemak, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Bijholteverstopping, rinorroe, farynxerytheem, abnormale ademhaling. Misselijkheid, bovenbuikpijn, flatulentie. Acne, jeuk. Borstgezwel. Stijging ALAT, ASAT en serumcreatinefosfokinase.

Soms (0,1-1%): oorcongestie. Piepen. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn. Hypertensie.

Verder zijn gemeld: leverletsel, stijging totaalbilirubine.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij gebruik in combinatie met CYP3A4-inhibitoren is aanpassing van de dosis noodzakelijk:

  • met matige CYP3A-Inhibitoren:
    Ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor: 150 / 100 / 200 mg/dosis om de andere dag. Op de andere dag: ivacaftor 150 mg/dag.
    Geen avonddosis ivacaftor.

  • met sterke CYP3A-Inhibitoren:
    Ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor: 150 / 100 / 200 mg/dosis tweemaal per week met een doseringsinterval van 3-4 dagen. Geen avonddosis ivacaftor.

Bij leverfunctiestoornissen is aanpassing van de dosis noodzakelijk.

  • bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Klasse B):
    Elke dag afwisselend: ene dag 150 mg/100 mg/200 mg ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in 1 dosis en andere dag 75 mg/50 mg/100 mg ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in 1 dosis.
  • Bij ernstige leverfunctie stoornis (Child-Pugh-Klasse C): niet gebruiken

Cataract: gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld. Oogheelkundig onderzoek wordt daarom aanbevolen bij kinderen voorafgaand aan en tijdens de behandeling,

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Hepatische effecten Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks; overweeg frequentere controle bij een voorgeschiedenis van leverziekte of transaminaseverhogingen. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.

Cataract: Bij kinderen wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen, omdat gevallen van vertroebeling van de ooglens zijn gemeld.

Cutane effecten: Het is niet uitgesloten dat hormonale anticonceptiva een rol spelen bij het optreden van huiduitslag. Overweeg om de behandeling én het gebruik van hormonale anticonceptiva te onderbreken bij het optreden van huiduitslag. Als huiduitslag niet opnieuw optreedt na het herstarten van de behandeling, overweeg dan tevens de hormonale anticonceptiva opnieuw te starten.

Interacties

Interacties ivacaftor/tezacaftor:

Ivacaftor is substraat voor CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A4 en P-gp en een mogelijke remmer van CYP2C9.

Tezacaftor is substraat voor CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1 en BCRP.

De hieronder genoemde interacties betreffen ivacaftor en het combinatiepreparaat met tezacaftor.

Relevant:
Afname ivacaftor: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren.

Toename ivacaftor: de concentratie stijgt door krachtige CYP3A4-remmers, fluconazol en lopinavir; zie voor een advies over dosisverlaging de SmPC van Kalydeco® en Symkevi®.

Niet relevant:
De concentratie van digoxine en midazolam stijgt.

Niet beoordeeld:
Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Bij kortdurend gebruik van 1 glas of 2 grapefruits per dag is het risico op bijwerkingen laag. De fabrikant ontraadt echter gelijktijdig gebruik van grapefruitsap.

Interacties elexacaftor:

Elexacaftor is substraat voor CYP3A4, CYP3A5, P-gp en BCRP.

Niet beoordeeld:
Afname elexacaftor: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren.

Toename elexacaftor: de concentratie stijgt door matige en krachtige CYP3A4-remmers; de AUC stijgt met ong. een factor 2.8 door itraconazol.

Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Gebruik van grapefruit(sap) wordt ontraden.

Referenties

  1. Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited, SmPC Kaftrio (EU/1/20/1468/001) Rev 7. 18-03-2022, www.ema.europa.eu
  2. Zorginstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 18-2-2022

Wijzigingen

  • 25 maart 2022 13:46: Indicatie gewijizgd naar meer algemeen "Cystische Fibrose"
  • 25 maart 2022 13:45: Indicatie gewijzigd naar meer algemen Cystische Fibrose
  • 17 januari 2022 15:00: NIEUWE MONOGRAFIE
  • 15 december 2021 13:37: NIEUWE MONOGRAFIE

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering