Dexmedetomidine

Stofnaam
Dexmedetomidine
Merknaam
Dexdor
ATC code
N05CM18
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Niet geregistreerd voor kinderen.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Conc. voor infusieopl. (als hydrochloride) 100 microg/ml
Infusievlst. (als hydrochloride) 4 microg/ml

Eigenschappen

Dexmedetomidine is een selectieve α2-receptoragonist. Remming van de locus caeruleus, een overwegend noradrenerge nucleus in de hersenstam geeft een sedatief effect. Activering van de presynaptische α2-adrenerge receptor remt het vrijkomen van noradrenaline, wat de transmissie van pijnsignalen blokkeert. De activering van postsynaptische α2-adrenerge receptoren in het centrale zenuwstelsel remt de sympathische activiteit, waardoor de bloeddruk en de hartfrequentie dalen. Bij lage dosering heeft dexmedetomidine vooral centrale effecten (daling van de hartslagfrequentie en bloeddruk); bij hogere dosering vooral een perifeer vasoconstrictief effect (stijging van de bloeddruk en versterkte bradycardie).

Kinetische gegevens

De volgende gemiddelde (95% betrouwbaarheidsinterval) farmacokinetische parameters zijn gevonden in een populatiekinetiek analyse van 4 studies bij kinderen die een oplaaddosis van 0,05-1 microg/kg en een onderhoudsdosis van 0,05-2 microg/kg/h kregen toegediend postoperatief na een hartoperatie of ten behoeve van sedatie op de intensive care (FDA-Clinical_Pharmacology_Review):

Leeftijd CL (L/uur/kg) Vd (L/kg)
28 weken GA tot <1 maand (n=28) 0,93 (0,76 – 1,14) 0,83 (0,72 – 0,95)
1 tot <6 maanden (n=14) 1,21 (0,99 – 1,48) 0,76 (0,57 – 1,00)
6 tot <12 maanden (n=15) 1,11 (0,94 – 1,31) 0,99 (0,75 – 1,31)
12 tot <24 maanden (n=13) 1,06 (0,87 – 1,29) 0,72 (0,55 – 0,95)
2 tot <6 jaar (n=26) 1,11 (1,00 – 1,23) 0,96 (0,76 – 1,21)
6 tot <17 jaar (n=28) 0,80 (0,69 – 0,92) 0,80 (0,61 – 1,04)

Data van twee farmacokinetische studies laat daarnaast de volgende gemiddelde steady state plasmaconcentraties zien na intraveneuze toediening van 1 microg/kg in 10 minuten gevolgd door continue infusie van 0,7 microg/kg/uur aan kinderen postoperatief na een hartoperatie (n=36) of ten behoeve van sedatie op de intensive care (n=58):

Leeftijd Css (pg/mL)
1 tot < 6 maanden 606
6 tot < 12 maanden 719
12 tot< 24 maanden 696
2 tot < 6 jaar 789
≥6 tot 17 jaar 1203

Na eenmalige toediening aan 18 kinderen (leeftijd 6-44 maanden) na electieve hartoperatie werden de volgende Cmax en Tmax (mediaan en range) gevonden (Miller et al. 2018):

Dosering 1 microg./kg intranasaal 2 microg./kg intranasaal (n=6) 1 microg./kg IV (n=6)
Cmax (pg/mL) 182 (163 - 251) 324 (229 - 597) 783 (460-1030)
Tmax (min) 46,5 (31 - 62) 45,5 (32 - 65) -

In deze studie werd voor intranasale toediening een biologische beschikbaarheid van 83,8% gevonden (95% betrouwbaarheidsinterval: 69,5-98,1).

Bij neonaten die hypothermie ondergaan bij hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) is de klaring van dexmedetomidine mogelijk verminderd en het verdelingsvolume groter (McAdams et al. 2020)

Bij kinderen die een hartoperatie hebben ondergaan is de klaring mogelijk verminderd (Potts et al. 2009, Greenberg et al. 2017)

Doseringen

Premedicatie
  • Nasaal
    • 6 maanden tot 18 jaar
      [6] [15] [16]
      • 1 - 2 microg./kg/dosis, éénmalig voor inleiding anesthesie.
Sedatie voor of tijdens diagnostische of operatieve procedures in niet-geïntubeerde patiënten
  • Nasaal
    • 6 maanden tot 18 jaar
      [1] [7] [12]
      • 2 - 3 microg./kg/dosis indien nodig herhalen, in totaal max 200 microg..
  • Intraveneus
    • 1 maand tot 18 jaar
      [12]
      • Startdosering: 0,5 - 2 microg./kg/dosis in 10 min.
      • Onderhoudsdosering: 0,5 - 1,5 microg./kg/uur, continu infuus.
        • Voor procedurele sedatie in niet-geïntubeerde patiënten  kunnen doseringen aan de bovenkant van de doseerrange nodig zijn, voor analgosedatie tijdens operatie doseren aan de onderkant van de doseerrange.
        • Voor de preventie van postoperatieve agitatie wordt ook éénmalig 0,5-1 microg/kg gebruikt voor het einde van de anesthesie [Hauber 2015, Tsiotou 2018, Song 2016]
Analgosedatie op de IC
  • Intraveneus
    • Premature neonaten Zwangerschapsduur < 37 weken
      [22] [24] [26]
      • Startdosering: 0,2 - 0,3 microg./kg/dosis in 10 min.
      • Onderhoudsdosering: 0,2 - 0,3 microg./kg/uur, continu infuus doseren op geleide van effect en bijwerkingen tot, max: 1 microg./kg/uur.
      • Gebruik van een oplaaddosering (startdosering) is afhankelijk van eventueel gelijktijdig gebruik van andere sederende middelen en het huidige en gewenste niveau van sedatie.

    • a terme neonaat
      [2] [4] [22] [24]
      • Startdosering: 0,3 - 0,5 microg./kg/dosis in 10 min.
      • Onderhoudsdosering: 0,3 - 0,5 microg./kg/uur, continu infuus doseren op geleide van effect en bijwerkingen tot, max: 1,4 microg./kg/uur.
      • Gebruik van een oplaaddosering (startdosering) is afhankelijk van eventueel gelijktijdig gebruik van andere sederende middelen en het huidige en gewenste niveau van sedatie.

    • 1 maand tot 18 jaar
      [21] [23] [25]
      • Startdosering: 0,5 - 1 microg./kg/dosis in 10 min.
      • Onderhoudsdosering: 0,5 microg./kg/uur, continu infuus doseren op geleide van effect en bijwerkingen tot, max: 1,4 microg./kg/uur.
        • Hogere doseringen (tot 2,5 microg/kg/uur) zijn beschreven, en kunnen overwogen worden als ophoging hemodynamisch verdragen wordt.
        • Gebruik van een oplaaddosering (startdosering) is afhankelijk van eventueel gelijktijdig gebruik van andere sederende middelen en het huidige en gewenste niveau van sedatie.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

HYPNOTICA EN SEDATIVA

BARBITURATEN
N05CA01
ALDEHYDEN EN DERIVATEN
N05CC01
BENZODIAZEPINEDERIVATEN

Midazolam

Dormicum
N05CD08

Nitrazepam

Mogadon
N05CD02

Temazepam

Normison
N05CD07

Bijwerkingen bij kinderen

Enkele studies tonen een verband aan tussen het gebruik van dexmedetomidine en hypotensie en/of bradycardie (Chrysostomou et al. 2009, Su et al. 2016, Pan et al. 2016). Potts et al. 2010 beschrijft daarnaast ook een bifasisch verloop van de bloeddruk, met initiële hypotensie gevolgd door hypertensie.

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): bradycardie, soms leidend tot sinusarrest. Hypotensie, hypertensie (met name bij te snel/te veel toedienen). Ademhalingsdepressie.

Vaak (1-10%): hyperglykemie, hypoglykemie. Agitatie. Myocardiale ischemie, myocardinfarct, tachycardie. Misselijkheid, braken, droge mond. Abstinentiesyndroom, hyperthermie.

Soms (0,1-1%): eerstegraads AV-blok, verminderd hartminuutvolume, hartstilstand, vaak voorafgegaan door bradycardie of AV-blok. Dyspneu, apneu. Opgezette buik. Dorst. Metabole acidose. Hypoalbuminemie. Hallucinatie.

Verder zijn gemeld: polyurie. In geïsoleerde gevallen bij met bradycardie bekende patiënten: perioden van asystolie. 

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

  • gevorderd AV-blok (graad 2 of 3), tenzij een pacemaker aanwezig is;
  • ongecontroleerde hypotensie;
  • acute cerebrovasculaire aandoeningen.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij kinderen met obesitas wordt op basis van beperkte gegevens aangeraden om te doseren op basis van ideal body weight (IBW) (Ross et al. 2015). Dit kan als volgt worden berekend: Ideal body weight (reflective of lean body mass in children (age 2–20)) = (50% BMI for age) x (height [m])2.

Behandel eventuele bradycardie bij kinderen met een normale bloeddruk niet met anticholinergica in verband met het risico op acute hypertensie (Mason et al. 2009)

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Tijdens infusie met dexmedetomidine moet continue hartbewaking plaatsvinden.

Bij niet-geïntubeerde patiënten de ademhaling bewaken.

Bij procedurele en bewuste sedatie bij niet-geïntubeerde patiënten: bewaak de patiënt continu op tekenen van hypotensie, hypertensie, bradycardie, ademhalingsdepressie, apneu, dyspneu en/of zuurstofdesaturatie.

Omdat geen oplaaddosis of bolusdosis gegeven mag worden, andere sedativa paraat houden.

Niet toepassen als algemeen anesthetisch inductiemiddel bij intubatie of voor sedatie tijdens gebruik van spierrelaxantia.

Niet geschikt voor patiënten die continue diepe sedatie nodig hebben.

Niet geschikt voor patiënten met ernstige cardiovasculaire instabiliteit, wegens het mogelijk optreden van daling van de hartslag, en daling en/of stijging van de bloeddruk. Voorzichtig toedienen bij bestaande bradycardie (hartslag < 60/min), ischemische hartziekte, hartfalen, hypotensie en/of hypovolemie. Overweeg bij aanwijzingen voor een myocardinfarct dosisreductie of het staken van de behandeling.

Bij patiënten met een zeer goede lichamelijke conditie en een langzame hartslag in rust, is een tijdelijke sinusstilstand gemeld. Ook zijn gevallen van hartstilstand, vaak voorafgegaan door bradycardie of AV-blok, gemeld.

Voorzichtig toedienen bij patiënten met disfunctie van het perifere autonome zenuwstelsel, zoals na ruggenmergletsel.

Dexmedetomidine kan de cerebrale bloedstroom en de intracraniële druk verminderen; bij aanwijzingen voor cerebrale ischemie dosisreductie of het staken van de behandeling overwegen. Na neurochirurgische ingrepen en bij ernstige neurologische aandoeningen, zoals hoofdletsel, voorzichtig toepassen.

Bij een gestoorde leverfunctie kunnen bijwerkingen en sedatie plaatsvinden.

Onthoudingsverschijnselen (agitatie, hypertensie) kunnen optreden, met name na abrupt staken van langdurig gebruik.

Hyperthermie kan optreden, die resistent is voor traditionele afkoelingsmethoden. Staak in geval van onverklaarde, aanhoudende koorts; niet aanbevolen bij patiënten die gevoelig zijn voor maligne hyperthermie.

De tijd tot herstel is ca. 1 uur. Houd medisch toezicht gedurende ten minste nog een uur.

Niet aanbevolen voor patiënt-gecontroleerde sedatie.

Dexmedetomidine heeft geen anticonvulsief effect.

Interacties

Niet beoordeeld: combinatie met anesthetica, centraal-depressieve stoffen en opioïden versterkt het effect.

Dexmedetomidine remt in vitro CYP2B6 en induceert in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP3A4. De klinische relevantie hiervan is niet bekend.

Referenties

  1. Bua, J., et al , Intranasal dexmedetomidine, as midazolam-sparing drug, for MRI in preterm neonates., Paediatr Anaesth , 2018, 28 (8), 747-748
  2. Chrysostomou, C., et al, Dexmedetomidine use in a pediatric cardiac intensive care unit: can we use it in infants after cardiac surgery, Pediatr Crit Care Med, 2009, 10 (6), 654-60
  3. FDA-Clinical_Pharmacology_Review. , Pediatric Submission, https://www.fda.gov/media/86351/download, 12/17/2012, Access Date: Jan 2021
  4. Greenberg, R. G., et al, Population Pharmacokinetics of Dexmedetomidine in Infants, J Clin Pharmacol, 2017, 57 (9), 1174-1182
  5. Hauber, J. A., et al, Dexmedetomidine as a Rapid Bolus for Treatment and Prophylactic Prevention of Emergence Agitation in Anesthetized Children, Anesth Analg, 2015, 121 (5), 1308-15
  6. Jun, J. H., et al, The effects of intranasal dexmedetomidine premedication in children: a systematic review and meta-analysis., Can J Anaesth, 2017, 64 (9), 947-961
  7. Lian, X., et al, Comparison of dexmedetomidine with chloral hydrate as sedatives for pediatric patients: A systematic review and meta-analysis, Medicine (Baltimore, 2020, 99 (31), e21008
  8. McAdams, R. M., et al, Dexmedetomidine Pharmacokinetics in Neonates with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy Receiving Hypothermia, Anesthesiol Res Pract , 2020, 2020, 2582965
  9. Miller, J. W., et al, Does intranasal dexmedetomidine provide adequate plasma concentrations for sedation in children: a pharmacokinetic study, Br J Anaesth, 2018, 120 (5), 1056-1065
  10. Pan, W.,et al, Outcomes of dexmedetomidine treatment in pediatric patients undergoing congenital heart disease surgery: a meta-analysis., Paediatr Anaesth , 2016, 26 (3), 239-48
  11. Potts, A. L., et al, Dexmedetomidine pharmacokinetics in pediatric intensive care--a pooled analysis., Paediatr Anaesth, 2009, 19 (11), 1119-29
  12. Rao, Y., et al, The Effect of Dexmedetomidine on Emergence Agitation or Delirium in Children After Anesthesia-A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Studies., Front Pediatr, 2020, 8, 329
  13. Su, F., et al. , Dexmedetomidine Pharmacology in Neonates and Infants After Open Heart Surgery, Anesth Analg, 2016, 122 (5), 1556-66
  14. Ross, E. L., et al, Development of recommendations for dosing of commonly prescribed medications in critically ill obese children, Am J Health Syst Pharm, 2015, 72 (7), 542-56
  15. Feng, J. F., et al, Effects of dexmedetomidine versus midazolam for premedication in paediatric anaesthesia with sevoflurane: A meta-analysis, J Int Med Res, 2017, 45 (3), 912-923
  16. Pasin, L., et al, Dexmedetomidine vs midazolam as preanesthetic medication in children: a meta-analysis of randomized controlled trials., Paediatr Anaesth, 2015, 25 (5), 468-76
  17. Potts AL, et al. , Dexmedetomidine hemodynamics in children after cardiac surgery., Paediatr Anaesth, 2010, 20(5), 425-33
  18. Mason KP, et al. , An exaggerated hypertensive response to glycopyrrolate therapy for bradycardia associated with high-dose dexmedetomidine., Anesth Analg, 2009, 108(3), 906-8
  19. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch kompas (Eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 25 juni 2021
  20. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, verminderde nierfunctie), Geraadpleegd 25 juni 2021
  21. Carroll, C. L., et al, Use of dexmedetomidine for sedation of children hospitalized in the intensive care unit., J Hosp Med, 2008, 3 (2), 142-7
  22. Chrysostomou, C., et al., A phase II/III, multicenter, safety, efficacy, and pharmacokinetic study of dexmedetomidine in preterm and term neonates, J Pediatr, 2014, 164 (2), 276-82
  23. Daverio, M.,et al , Dexmedetomidine for Prolonged Sedation in the PICU: A Systematic Review and Meta-Analysis., Pediatr Crit Care Med, 2020, 21 (7), e467-e474
  24. Dersch-Mills, D. A., et al, Dexmedetomidine Use in a Tertiary Care NICU: A Descriptive Study., Ann Pharmacother , 2019, 53 (5), 464-470
  25. Hayden, J. C., et al , Efficacy of α2-Agonists for Sedation in Pediatric Critical Care: A Systematic Review, Pediatr Crit Care Med, 2016, 17 (2), e66-75
  26. O'Mara, K., et al, Dexmedetomidine versus standard therapy with fentanyl for sedation in mechanically ventilated premature neonates., J Pediatr Pharmacol Ther, 2012, 17 (3), 252-62
  27. Tsiotou, A. G., et al., Dexmedetomidine for the reduction of emergence delirium in children undergoing tonsillectomy with propofol anesthesia: A double-blind, randomized study, Paediatr Anaesth, 2018, 28 (7), 632-638
  28. Song, I. A., et al , Dexmedetomidine Injection during Strabismus Surgery Reduces Emergence Agitation without Increasing the Oculocardiac Reflex in Children: A Randomized Controlled Trial., PLoS One, 2016, 11 (9), e0162785

Wijzigingen

  • 25 juni 2021 16:37: NIeuwe monografie

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering