Ivacaftor

Stofnaam
Ivacaftor
Merknaam
Kalydeco
ATC code
R07AX02
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen

Toedieningsvormen en hulpstoffen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Versiebeheer

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Cystische fibrose op basis van een R117H mutatie of een 'gating' mutatie in het CFTR gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R:
> 6 maanden:
5-6 kg: PO 50 mg/dag in 2 doses
7-13 kg: PO 100 mg/dag in 2 doses
14-24 kg: PO 150 mg/dag in 2 doses
> 25 kg: PO 300 mg/dag in 2 doses

Eigenschappen

Ivacaftor is een potentieerder van het cystische fibrose transmembraanconductieregulator (CFTR)-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt bij gespecificeerde mutaties in het CFTR-gen (zie de rubriek Indicaties) met verminderde 'open probabiliteit' van het kanaal in vergelijking met normaal CFTR. Ivacaftor versterkt ook de ‘open probabiliteit’ van R117H-CFTR, een mutatie die zowel een lage ‘open probabiliteit’ (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude (geleidingswaarde) heeft. De G970R-mutatie veroorzaakt een 'splicing' defect waardoor er weinig tot geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is. Het exacte mechanisme waarmee ivacaftor de 'gating'-activiteit van CFTR versterkt, is niet bekend.

Farmacokinetiek

Er is echter een verschil in blootstelling tussen patiënten van 6 tot <12 jaar en patiënten van 18 jaar en ouder; de AUC is namelijk bijna tweemaal hoger bij patiënten van 6 tot <12 jaar.

Doseringen

Cystische fibrose die een R117H-mutatie of één van de volgende ‘gating-’ (klasse-III-)mutaties in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R
  • Oraal
    • 6 maanden tot 18 jaar en ≥ 25 kg
      [1]
      • 300 mg/dag in 2 doses.
      • Advies inname/toediening:

        Innemen met vetbevattend voedsel. Maaltijden en snacks die in CF-richtlijnen worden aanbevolen of maaltijden aanbevolen in standaard voedingsrichtlijnen bevatten voldoende vet.

    • 6 maanden tot 18 jaar en 5 tot 7 kg
      [1]
      • 50 mg/dag in 2 doses.
      • Advies inname/toediening:

        Innemen met vetbevattend voedsel. Maaltijden en snacks die in CF-richtlijnen worden aanbevolen of maaltijden aanbevolen in standaard voedingsrichtlijnen bevatten voldoende vet.

    • 6 maanden tot 18 jaar en 7 tot 14 kg
      [1]
      • 100 mg/dag in 2 doses.
      • Advies inname/toediening:

        Innemen met vetbevattend voedsel. Maaltijden en snacks die in CF-richtlijnen worden aanbevolen of maaltijden aanbevolen in standaard voedingsrichtlijnen bevatten voldoende vet.

    • 6 maanden tot 18 jaar en 14 tot 25 kg
      [1]
      • 150 mg/dag in 2 doses.
      • Advies inname/toediening:

        Innemen met vetbevattend voedsel. Maaltijden en snacks die in CF-richtlijnen worden aanbevolen of maaltijden aanbevolen in standaard voedingsrichtlijnen bevatten voldoende vet.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet 150 mg
Granulaat 25, 50, 75 mg.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

OVERIGE MIDDELEN VOOR HET ADEMHALINGSSTELSEL

LONGSURFACTANTS
R07AA02
ANALEPTICA

Doxapram

Dopram
R07AB01
OVERIGE MIDDELEN VOOR HET ADEMHALINGSSTELSEL
R07AX32
R07AX30
R07AX31

Bijwerkingen bij kinderen

Zeer vaak: Nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, rinitis, hoofdpijn, duizeligheid, neusverstopping, orofaryngeale pijn, buikpijn, diarree, huiduitslag, bacterien in sputum.
Vaak: Oorpijn, trommelvlieshyperemie, tinnitus, faryngeaal erytheem, sinuscongestie, borstmassa

Bijwerkingen algemeen

Zeer vaak (> 10%): infecties van de bovenste luchtwegen (incl. rinitis, nasofaryngitis), bacteriën in sputum. Neusverstopping, orofaryngeale pijn. Buikpijn, diarree. Huiduitslag. Hoofdpijn, duizeligheid. Verhoogde transaminasewaarden.

Vaak (1-10%): oorpijn, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Faryngeaal erytheem, sinuscongestie. Borstgezwel.

Soms (0,1-1%): verstopt oor. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, pijn in de tepel.

Verder is gemeld: vertroebeling van de ooglens bij kinderen.

Verder zijn gemeld in combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor: leverletsel, stijging totaalbilirubine.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh-klasse B) dient de dagdosering te worden gehalveerd.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Bij patiënten met cystische fibrose met andere mutaties dan de geregistreerde is de werkzaamheid niet aangetoond; gebruik wordt ontraden.

Hepatische effecten: Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Voor de combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor geldt: Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.

Oculaire effecten: Bij kinderen is niet-congenitale vertroebeling van de ooglens (cataract) zonder impact op het gezichtsvermogen gemeld, daarom wordt voor deze groep een oftalmologisch onderzoek geadviseerd voorafgaand aan de behandeling.

Verminderde nierfunctie: Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).

Onderzoeksgegevens: Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt ontraden, vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens. 

Interacties

Ivacaftor is substraat voor CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A4 en P-gp en een mogelijke remmer van CYP2C9.
De hieronder genoemde interacties betreffen ivacaftor en het combinatiepreparaat met tezacaftor (Symkevi®). Voor de interacties van het combinatiepreparaat met lumacaftor, zie Orkambi®.

Relevant:
Afname ivacaftor: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren.

Toename ivacaftor: de concentratie stijgt door krachtige CYP3A4-remmers, fluconazol en lopinavir; zie voor een advies over doseringsverlaging de productinformatie van Kalydeco® en Symkevi®.

Niet relevant: de concentratie van digoxine en midazolam stijgt.

Niet beoordeeld:
Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Bij kortdurend gebruik van 1 glas of 2 grapefruits per dag is het risico op bijwerkingen laag. De fabrikant ontraadt echter gelijktijdig gebruik van grapefruitsap.

Referenties

  1. Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited, SmPC Kalydeco (EU/1/12/782/001-004) 22-06-2020, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  2. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 05 juli 2019
  3. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 18-2-2022

Wijzigingen

  • 18 februari 2019 13:36: De toepassing van ivacaftor is uitgebreid naar kinderen vanaf 1 jaar obv de SmPC
  • 22 april 2016 09:44: De leeftijdscategorie voor toepassing van ivacaftor is uitgebreid naar kinderen vanaf 2 jaar op basis van de SmPC
  • 11 januari 2016 12:49: Gewichtsgrens toegevoegd obv SmPC
  • 14 juli 2015 15:04: Bijwerkingen bij kinderen toegevoegd op basis van SmPC
  • 13 januari 2015 15:36: NIEUW TOEGEVOEGD

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering