Bosentan

Stofnaam
Bosentan
Merknaam
Tracleer
ATC code
C02KX01
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

> 1 jr: On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

> 1 jr: 4 mg/kg/dag in 2 doses

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet filmomhuld (als 1-water) 62.5 mg, 125 mg
Dispergeerbare tablet (als 1-water), 32 mg
Capsule (als 1-water) 1 mg, 5 mg

Eigenschappen

Bosentan is een endotheline receptor antagonist (ERA) met affiniteit voor de receptoren endotheline A (ETA) en B (ETB). Het vermindert zowel de pulmonale als de systemische vaatweerstand met als gevolg een toename van het hartminuutvolume zonder toename van de hartslag.

Kinetische gegevens

Farmacokinetische gegevens afkomstig van onderzoek bij kinderen hebben aangetoond dat de plasmaconcentraties bosentan bij kinderen gemiddeld lager waren dan bij volwassen patiënten en niet werden verhoogd door de dosis Tracleer verder te verhogen dan tot tweemaal daags 2 mg/kg.

Het onderzoek van Barst et al. (n=18, 3 tot 15 jaar) noemt na een enkelvoudige dosis bosentan de volgende gemiddelde farmacokinetische parameters:

Dosis Cmax(ng/ml) Tmax (uur) T1/2 (uur)
31,25 mg 959 1,0 4,7
62,5 mg 815 2,5 5,3
125 mg 1709 4,0 4,2

Na meervoudige dosering worden de volgende gemiddelde farmacokinetische parameters genoemd:

Dosis Cmax(ng/ml) Tmax (uur) T1/2 (uur)
62,5 mg/dag in 2 doses 685 2,5 6,0
125 mg/dag in 2 doses 1136 1,0 5,6
250 mg/dag in 2 doses 1200 1,8 5,3

Doseringen

Indicatie: Pulmonale arteriele hypertensie
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [4]
      • 4 mg/kg/dag in 2 doses , max: 250mg/dag

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

OVERIGE ANTIHYPERTENSIVA

Bijwerkingen bij kinderen

Verhoogde transaminase waarden, hypotensie, oedeem, hoofdpijn, blozen, bovenste luchtweginfecties, nasofaryngitis, koorts, braken, bronchitis, abdominale pijn, diarree, verlaagd hemoglobine/anemie, syncope, verhoogd bilirubine, trombocytopenie, pijn op de borst, vermoeidheid, pneumonie.

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): vochtretentie, oedeem, hoofdpijn, verhoogde waarden leveraminotransferasen ≥ 3× ULN.

Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties zoals huidontstekingen, pruritus, uitslag. Erytheem. Hypotensie, palpitaties, syncope, blozen. Gastro–oesofageale refluxziekte, diarree. Afname hemoglobineconcentratie, anemie.

Soms (0,1–1%): trombocytopenie, neutropenie, leukopenie. Hepatitis en/of geelzucht.

Zelden (0,01–0,1%): anafylaxie en/of angio–oedeem. Levercirrose, leverfalen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

Matige tot ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15). Uitgangswaarden van lever-aminotransferasen > 3× ULN.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

De werkzaamheid van bosentan is niet vastgesteld bij ernstige pulmonale arteriële hypertensie (NYHA-klasse IV). De behandeling met bosentan alleen starten indien de systemische systolische bloeddruk hoger is dan 85 mm Hg. Indien tijdens gebruik van bosentan de klinische situatie verslechtert, dient overgeschakeld te worden op een andere behandeling. Met name bij ernstige systolische disfunctie (linker hartfalen) kan behandeling met bosentan leiden tot vochtretentie. Indien dit optreedt, starten met een diureticum of de dosering van bestaande behandeling met diuretica verhogen. Indien vóór starten met bosentan vochtretentie is vastgesteld, eerst diuretica geven. Grote voorzichtigheid is geboden bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen in verband met het risico van een levensbedreigend longoedeem. Veranderingen van leverenzymen doen zich meestal voor tijdens de eerste 26 weken van de behandeling, maar kunnen ook later optreden; deze veranderingen zijn dosisafhankelijk, vaak symptoomloos en reversibel. Bij verhoging van de ALAT/ASAT-waarden de dosering verlagen (bij > 3 en ≤ 5× ULN) of staken (bij > 5 en ≤ 8× ULN) en controleer minstens iedere twee weken de ALAT/ASAT-waarden. Bij terugkeren van de ALAT/ASAT-waarden tot het niveau van vóór de behandeling kan eventueel bosentan opnieuw worden geïntroduceerd onder strenge controle van de ALAT/ASAT-waarden. Bij klinische symptomen van leverschade (misselijkheid, braken, koorts, buikpijn, geelzucht, ongebruikelijke slaperigheid/moeheid, griepachtig beeld) of bij ALAT/ASAT-waarden van > 8× ULN de behandeling staken en niet meer opnieuw introduceren. Een lichte, dosisafhankelijke afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk en stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die bloedtransfusies noodzakelijk maken. De hemoglobineconcentratie controleren vóór aanvang van de therapie, daarna maandelijks gedurende vier en daarna om de drie maanden. Het is niet aangetoond dat bosentan een gunstig effect heeft op de genezing van bestaande digitale ulcera bij systemische sclerose. De werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd < 2 jaar (pulmonale arteriële hypertensie) en < 18 jaar (digitale ulcera bij systemische sclerose) zijn niet vastgesteld. Bij homozygote fenylketonurie dient men rekening te houden met de hoeveelheid fenylalanine die door aspartaam (in de dispergeerbare tablet) wordt geleverd. Bij kinderen met fenylketonurie wordt gebruik van aspartaambevattende middelen afgeraden. De behandeling mag alleen worden uitgevoerd door een arts met ervaring in het behandelen van pulmonale arteriële hypertensie of systemische sclerose.

Interacties

Bosentan is substraat voor CYP2C9 en CYP3A4; het induceert CYP2C9, CYP3A4 en mogelijk CYP2C19.

Relevant:
Afname bosentan: de concentratie daalt door rifampicine.

Toename bosentan: de concentratie stijgt door ketoconazol; ketoconazol wordt bij voorkeur vermeden.

Sildenafil verhoogt de AUC en de Cmax met als mogelijk gevolg meer hepatotoxiciteit; andersom verlaagt bosentan de AUC en Cmax van sildenafil. Bij combinatie is extra controle van het klinisch effect en van transaminasewaarden nodig.

Bosentan induceert het metabolisme van: hormonale anticonceptiva, cumarinederivaten, en van atorvastatine en simvastatine en hun actieve metabolieten. Bij hormonale anticonceptie is alternatieve anticonceptie gewenst; gezien de teratogeniteit van bosentan is zwangerschap ongewenst.

Overig effect: de dalconcentratie van bosentan stijgt ong. 30-voudig door ciclosporine; bovendien wordt de plasmaconcentratie van ciclosporine gehalveerd. De combinatie wordt ontraden; als toch wordt gecombineerd, moeten de plasmaconcentratie van ciclosporine en de leverfunctie extra worden gecontroleerd.

Bij combinatie met glibenclamide daalt de concentratie van beide middelen. Bovendien is een toegenomen incidentie gezien van verhoogde transaminasewaarden. Deze combinatie wordt ontraden.

Combinatie met HCV-middelen of HIV-middelen wordt ontraden.

Niet relevant: de concentratie van digoxine en riociguat kan dalen.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met fluconazol, itraconazol en voriconazol.

Niet beoordeeld: sirolimus en tacrolimus zouden, net als ciclosporine, de bosentanconcentratie kunnen verhogen. Verder zou bosentan de concentratie van sirolimus en tacrolimus kunnen verlagen. De fabrikant ontraadt deze combinaties.

Bosentan verlaagt de AUC van tadalafil (40 mg 1x per dag) met ong. 42% en de Cmax met ong. 27% na gelijktijdige toediening van meerdere doses.

 

Referenties

  1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 11 jan 2016
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 16 aug 2018
  4. Actelion Registration Ltd, SPC Tracleer (EU/1/02/220/006) 16-07-2015, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
  5. Maxey DM et al,, Food and Drug Administration (FDA) postmarket reported side effects and adverse events associated with pulmonary hypertension therapy in pediatric patients., Pediatr Cardiol, 2013, 34(7), 1628-36
  6. Barst RJ et al, , Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension, Clin Pharmacol Ther, 2003, 73(4), 372-82
  7. Beghetti M et al,, Pharmacokinetic and clinical profile of a novel formulation of bosentan in children with pulmonary arterial hypertension: the FUTURE-1 study., Br J Clin Pharmacol, 2009, 68(6), 948-55
  8. Berger RM et al, FUTURE-2: Results from an open-label, long-term safety and tolerability extension study using the pediatric FormUlation of bosenTan in pUlmonary arterial hypeRtEnsion, Int J Cardiol, 2016, 202, 52-8

Wijzigingen

  • 11 januari 2016 12:02: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van bosentan bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot een aanpassing van het doseeradvies en de toevoeging van bijwerkingen bij kinderen.