Kinderformularium

Dantroleen is een perifeer werkend spierrelaxans met een directe werking op de ryanodine-receptor (RyR1) op de skeletspier. Het grijpt in op de contractiele respons van de skeletspier voorbij de neuromusculaire synaps, in de spier zelf. Dit gebeurt waarschijnlijk door remming van de afgifte van calciumionen (Ca2+) vanuit het sarcoplasmatisch reticulum, dit geeft relaxatie van de spier en hiermee wordt warmteproductie voorkomen.

Bij maligne hyperthermie, geïnduceerd door anesthesie, treedt een plotselinge stijging van myoplasmatisch calcium op. Dit leidt tot hypermetabolisme (katabolisme), wat de oorzaak is van de hyperthermie, metabole acidose en de andere symptomen van maligne hyperthermie. Dantroleen kan acuut katabolisme in de spiercel voorkomen, door de afgifte van calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum in het myoplasma, te remmen. Zo kunnen de fysiologische, metabole en biochemische veranderingen die met de crisis gepaard gaan, hersteld of verminderd worden. Dantroleen heeft alleen effect als het calcium nog niet volledig uit het sarcoplasmatisch reticulum is verwijderd. Zo snel mogelijk toedienen is daarom noodzakelijk, tenminste als de spierperfusie nog steeds voldoende stabiel is.

Farmacokinetiek bij kinderen

Na intraveneuze toediening:
Kinderen 2-7 jaar (Lerman et al 1989):
- T1/2= 10,0 ± 2,6 uur
- Klaring= 0,64±0,175 ml/min/kg

Neonaten (Shime et al 1988):
T1/2= ongeveer 20 uur

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Label dosisadvies Kinderformularium

Maligne hyperthermie:
Startdosering, off-label. Titratie: on-label

Spasticiteit: On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Maligne hyperthermie:
Kinderen: Intraveneus: Start 2,5 mg/kg/dosis, deze dosis herhalen totdat de symptomen verdwijnen, meestal tot 10 mg/kg/dag. Hogere doseringen kunnen nodig zijn.

Bij chronische spasticiteit:
≥ 5 jaar en ≥ 25 - 50 kg
Week 1: 25mg/dag in 1 dosis
Week 2: 50 mg/dag in 2 doses
Week 3: 75 mg/dag in 3 doses
Week 4: 100 mg/dag in 2 doses
Week 5: 150 mg/dag in 3 doses
Week 6: 225 mg/dag in 3 doses
≥50 kg
Week 1: 25mg/dag in 1 dosis
Week 2: 50 mg/dag in 2 doses
Week 3: 100 mg/dag in 2 doses
Week 4: 150 mg/dag in 3 doses, max 200 mg/dag
Als de optimale dosis bereikt is deze in 2-4 verdeelde doses geven

In uitzonderlijke situaties kunnen kortdurend (2 mnd) hogere doseringen nodig zijn, deze als volgt titreren.
Week 5: 225 mg/dag in 3 doses
Week 6: 300 mg/dag in 4 doses
Week7: 400 mg/dag in 4 doses

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Poeder voor inj.vlst. (Na-zout-3.5-water) 20 mg
Capsule (Na-zout-3.5-water) 25 mg

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Doseringen

Maligne hypertermie
Intraveneus a terme neonaat ^{[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [11] [16] [17]} 2,5 mg/kg/dosis, bolus. Herhalen tot symptomen over zijn.. Meestal is een cumulatieve dosis tot 10 mg/kg/dag voldoende, doch hogere cumulatieve doses zijn beschreven 1 maand tot 18 jaar ^{[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [11] [16] [17]} 2,5 mg/kg/dosis, bolus. Herhalen tot symptomen over zijn.. Meestal is een cumulatieve dosis tot 10 mg/kg/dag voldoende, doch hogere cumulatieve doses zijn beschreven

Maligne hypertermie

Intraveneus
- a terme neonaat
  ^{[1]
  
  [2]
  
  [3]
  
  [4]
  
  [5]
  
  [6]
  
  [7]
  
  [8]
  
  [9]
  
  [11]
  
  [16]
  
  [17]}
  - 2,5 mg/kg/dosis, bolus. Herhalen tot symptomen over zijn..
  - Meestal is een cumulatieve dosis tot 10 mg/kg/dag voldoende, doch hogere cumulatieve doses zijn beschreven
- 1 maand tot 18 jaar
  ^{[1]
  
  [2]
  
  [3]
  
  [4]
  
  [5]
  
  [6]
  
  [7]
  
  [8]
  
  [9]
  
  [11]
  
  [16]
  
  [17]}
  - 2,5 mg/kg/dosis, bolus. Herhalen tot symptomen over zijn..
  - Meestal is een cumulatieve dosis tot 10 mg/kg/dag voldoende, doch hogere cumulatieve doses zijn beschreven

Spierspasmen
Oraal 18 maanden tot 18 jaar en < 25 kg ^{[10] [12] [13] [14] [15]} Startdosering: 0,5 mg/kg/dag in 1 dosis Onderhoudsdosering: Zonodig wekelijks verhogen met 0,5-1 mg/kg/dag tot 0,5 - 8 mg/kg/dag in 3 - 4 doses. Max: 12mg/kg/dag, maar niet hoger dan 200 mg/dag. 25 tot 50 kg ^[10] Week 1: 25 mg/dag in 1 dosis Week 2: 50 mg/dag in 2 doses Week 3: 75 mg/dag in 3 doses Week 4: 100 mg/dag in 2 doses Week 5: 150 mg/dag in 3 doses Week 6: 200 mg/dag in 4 doses Titreer tot het gewenste individuele effect is bereikt; streef naar de laagste effectieve dosis. Als na 6-8 weken behandeling nog geen therapeutische werkzaamheid is bereikt, moet de therapie worden gestaakt. ≥ 50 kg ^[10] Week 1: 25 mg/dag in 1 dosis Week 2: 50 mg/dag in 2 doses Week 3: 100 mg/dag in 2 doses Week 4: 150 mg/dag in 3 doses Max. 200 mg/dag BIj drukte of stressvolle situaties kan de dosering tijdelijk stapsgewijs verhoogd worden naar: Week 5: 225 mg/dag in 3 doses Week 6: 300 mg/dag in 4 doses Week 7: 400 mg/dag in 4 doses Titreer stapsgewijs tot het gewenste individuele effect is bereikt; streef naar de laagste effectieve dosis. Als na 6-8 weken behandeling nog geen therapeutische werkzaamheid is bereikt, moet de therapie worden gestaakt.

Spierspasmen

Oraal
- 18 maanden tot 18 jaar en < 25 kg
  ^{[10]
  
  [12]
  
  [13]
  
  [14]
  
  [15]}
  - Startdosering: 0,5 mg/kg/dag in 1 dosis
  - Onderhoudsdosering: Zonodig wekelijks verhogen met 0,5-1 mg/kg/dag tot 0,5 - 8 mg/kg/dag in 3 - 4 doses. Max: 12mg/kg/dag, maar niet hoger dan 200 mg/dag.
- 25 tot 50 kg
  ^[10]
  - Week 1: 25 mg/dag in 1 dosis
    Week 2: 50 mg/dag in 2 doses
    Week 3: 75 mg/dag in 3 doses
    Week 4: 100 mg/dag in 2 doses
    Week 5: 150 mg/dag in 3 doses
    Week 6: 200 mg/dag in 4 doses
  - - Titreer tot het gewenste individuele effect is bereikt; streef naar de laagste effectieve dosis.
    - Als na 6-8 weken behandeling nog geen therapeutische werkzaamheid is bereikt, moet de therapie worden gestaakt.
- ≥ 50 kg
  ^[10]
  - Week 1: 25 mg/dag in 1 dosis
    Week 2: 50 mg/dag in 2 doses
    Week 3: 100 mg/dag in 2 doses
    Week 4: 150 mg/dag in 3 doses
    Max. 200 mg/dag
    
    BIj drukte of stressvolle situaties kan de dosering tijdelijk stapsgewijs verhoogd worden naar:
    Week 5: 225 mg/dag in 3 doses
    Week 6: 300 mg/dag in 4 doses
    Week 7: 400 mg/dag in 4 doses
  - - Titreer stapsgewijs tot het gewenste individuele effect is bereikt; streef naar de laagste effectieve dosis.
    - Als na 6-8 weken behandeling nog geen therapeutische werkzaamheid is bereikt, moet de therapie worden gestaakt.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Bijwerkingen bij kinderen

Na intraveneuze toediening:
Duizeligheid, slaperigheid en misselijkheid.
Zelden: pulmonair oedeem. Zeer zelden: urticaria, erytheem.

Na orale toediening:
Sufheid, moeheid, slapte. Minder frequent: diarree. Na langdurig gebruik is levertoxiciteit beschreven.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Oraal:
Zeer vaak (> 10%): (ernstige) diarree (die kan leiden tot tijdelijk staken dantroleen). Duizeligheid, slaperigheid. Vermoeidheid, malaise, asthenie.

Vaak (1-10%): ademhalingsdepressie, respiratoir falen. Hepatotoxiciteit/hepatitis, geelzucht, cholestase. Afwijkende leverfunctietesten. Pericarditis. Spierzwakte. Verminderde eetlust. Buikkrampen, misselijkheid en braken. Rillingen, koorts. Depressie, verwardheid, nervositeit, slapeloosheid. Hoofdpijn, verstoorde spraak, epileptische aanvallen (m.n. bij kinderen met cerebrale parase). Visusstoornis.

Soms (0,1-1%): tachycardie, hartfalen, pleuropericarditis. Wisselende bloeddruk, flebitis. (Lymfocytair) lymfoom. (Aplastische) anemie, leukopenie, trombocytopenie. Anafylactische reactie, overgevoeligheid. Hallucinaties. Dysgeusie, toegenomen parese bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) of bij aanwezigheid van symptomen van bulbaire paralyse. Myalgie, rugpijn. Obstipatie (leidend tot intestinale obstructie), dysfagie, gastro-intestinale bloeding, pijn in bovenbuik, speekselhypersecretie. Urine-incontinentie, pollakisurie, kristalurie, hematurie, urineretentie. Dubbelzien, toegenomen traanvorming. Abnormale haargroei, hyperhidrose, jeuk, fotosensibilisatie.

Zeer zelden (< 0,01%): Erectiestoornis. Mictiestoornis. Urticaria, eczeem.

Verder zijn gemeld: bradycardie. Pleurale of pericardiale effusie (beide gaan gepaard met eosinofilie). Desoriëntatie. Hypotonie. Dyspepsie, droge mond. Chromaturie, nycturie.

Houd bij doses > 200 mg dantroleen per dag rekening met toename van bijwerkingen.

Parenteraal:
Gemeld zijn: overgevoeligheidsreacties (waaronder anafylaxie). Hyperkaliëmie. Hartfalen, bradycardie, tachycardie. Duizeligheid, asthenie, slaperigheid, convulsies, spraakstoornis, hoofdpijn. Tromboflebitis. Pulmonaal oedeem, pleurale effusie, ademhalingsdepressie, respiratoir falen. Abdominale pijn/krampen, misselijkheid, braken, diarree, gastro-intestinale bloeding. Geelzucht, hepatitis, leverfunctiestoornis waaronder fataal leverfalen, idiosyncratische of hypertensieve leveraandoeningen. Urticaria, erytheem, hyperhidrose. Spierzwakte, spierpijn, Kristalurie. Baarmoederhypotonie. Vermoeidheid. Reacties op de injectieplaats.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Oraal:

leveraandoeningen;
verminderde ademhalingsfunctie;
ernstige hartfunctiestoornissen als gevolg van hartziekte;
gevallen waarbij een abnormaal verhoogde tonus is vereist teneinde beter te functioneren, of om een rechte houding of balans gedurende beweging te bewerkstelligen;
overgevoeligheid voor tarwe (anders dan coeliakie).

Parenteraal:

Voor de intraveneuze toepassing bij maligne hyperthermie zijn geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Cave extravasatie van de infusievloeistof, oplossing is sterk alkalisch. Leverfuncties controleren.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Oraal:
Wees voorzichtig bij amyotrofe laterale sclerose (ALS) of in de aanwezigheid van bulbaire verlammingsverschijnselen, omdat de parese kan worden versterkt door dantroleen.

Patiënten met een hartaandoening, vooral patiënten met myocardiale schade en/of hartritmestoornissen, moeten specifiek medisch toezicht krijgen; zie ook de rubriek Contra-indicaties.

Dantroleen leidt tot milde tot ernstige leverschade bij ongeveer 9 van de 100.000 behandelde patiënten, bij wie het sterftecijfer 10-20% bedraagt. Het risico op leverschade lijkt vooral verhoogd bij dagelijkse doses > 300 mg, langdurig gebruik, vrouwen, patiënten > 30 jaar of met een voorgeschiedenis van leverschade en bij gelijktijdig gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen. Bij multipele sclerose lijkt het risico op ernstige leverschade verder te zijn verhoogd. Frequente controle van de leverfunctie is noodzakelijk voor aanvang van en tijdens de behandeling. Instrueer de patiënt zich te melden bij symptomen van leverschade (plotse onverklaarde vermoeidheid of lusteloosheid, anorexie, misselijkheid, braken, gegeneraliseerde jeuk, geelzucht of ontkleurde ontlasting). Bij symptomen van leverschade of stijging van de leverfunctiewaarden tot boven de normaalwaarden, de behandeling staken.

Bij het ontwikkelen van een pleurale of pericardiale effusie of pleuro pericarditis het gebruik staken.

Bij ernstige diarree kan een tijdelijke onderbreking van de behandeling noodzakelijk zijn.

Blootstelling aan fel zonlicht (en zonnebank) zoveel mogelijk vermijden, vanwege risico op fotosensibilisatie.

Parenteraal:
Bij de behandeling van maligne hyperthermie blijven de bekende aanvullende maatregelen ook noodzakelijk. Naast toediening van dantroleen en het staken van alle anesthetica, zijn aanvullende maatregelen zoals het corrigeren van de ventilatie (CO2) en acidose, (fysisch) koelen en toediening van vocht en/of elektrolyten nodig.

Wees voorzichtig bij hyperkaliëmie of als symptomen van hyperkaliëmie optreden (spierverlamming, aritmieën, bradycardie, ECG-veranderingen), aangezien in dierproeven een verhoging van het serumkalium is aangetoond ten gevolge van dantroleen.

De kans op hepatotoxiciteit (mogelijk fataal) kan toenemen met toenemende dosis en duur van de behandeling.

Bij het opzuigen van de gereconstitueerde oplossing altijd het meegeleverde filter gebruiken, omdat er na reconstitutie van het product onopgeloste kristallen/deeltjes kunnen verschijnen. Hierdoor ontstaat risico op exacerbatie van reacties op de plaats van injectie/weefselnecrose ten gevolge van de kristallen.

Dien alleen intraveneus toe. Vermijd intra-arteriële toediening, vanwege het risico op vasculaire occlusie. Vermijd extravasculaire injectie/infusie, aangezien dit door de hoge pH-waarde van de oplossing (pH 9,5) kan leiden tot weefselnecrose.

Morsen op de huid voorkomen omdat de oplossing alkalisch is. Indien dit wel gebeurt, de huid reinigen met veel water.

Hulpstoffen: Elke injectieflacon bevat 3 g mannitol. Houd hiermee rekening als mannitol wordt gebruikt om niercomplicaties gerelateerd aan maligne hyperthermie te voorkomen en te behandelen.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Niet beoordeeld:
De sedatieve werking van alcohol en andere centraal-depressieve stoffen kan worden versterkt.

Gelijktijdig gebruik van de calciumantagonisten verapamil en diltiazem geeft een verhoogd risico op hartfalen.

Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van stoffen die leverschade kunnen veroorzaken.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Referenties

Lerman J, et al, Pharmacokinetics of intravenous dantrolene in children, Anesthesiology, 1989, Apr;70(4), 625-9
Shime J, et al, Dantrolene in pregnancy: lack of adverse effects on the fetus and newborn infant., Am J Obstet Gynecol, 1988, Oct;159(4), 831-4
Flewellen EH, et al, Prophylactic and therapeutic doses of dantrolene for malignant hyperthermia, Anesthesiology, 1984, Oct;61(4), 477
Playfor SD, Malignant hyperthermia, Lancet., 1998, Nov 28;352(9142), 1785-6
Blank JW, et al , Successful treatment of an episode of malignant hyperthermia using a large dose of dantrolene, J Clin Anesth, 1993, Jan-Feb;5(1), 69-72
(MHAUS) MHAotUS, Malignant Hyperthermia Association of the United States: Emergency Therapy for Malignant Hyperthermia, Sherburne2008, [cited 2011 05/30/2011], Available from: http://medical.mhaus.org/PubData/PDFs/treatmentposter.pdf.
Ali SZ, et al, Malignant hyperthermia, Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2003, Dec;17(4), 519-33
Glahn KP, et al, Recognizing and managing a malignant hyperthermia crisis: guidelines from the European Malignant Hyperthermia Group, Br J Anaesth, 2010, Oct;105(4), 417-20
Harrison GG, Malignant hyperthermia. Dantrolene--dynamics and kinetics, Br J Anaesth, 1988, Feb;60(3), 279-86
Norgine BV, SmPC Dantrium (RVG 06978) 17-12-2021, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Norgine BV, SmPC Dantrium IV (RVG 08616) 29-01-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Aguilar Bernal, et al., Efficacy of dantrolene sodium in management of tetanus in children. , Journal of the Royal Society of Medicine, 1986, 79(5), 277–281
Haslam, R. H., et al., Dantrolene sodium in children with spasticity, Archives of physical medicine and rehabilitation, 1974, 55(8), 384–388
Denhoff, E.et al, Treatment of spastic cerebral-palsied children with sodium dantrolene. , Developmental medicine and child neurology,, 1975, 17(6), 736–742
Joynt, R. L., et al, Dantrolene sodium suspension in treatment of spastic cerebral palsy., Developmental medicine and child neurology,, 1980, 22(6), 755–767
Cummings, T., et al, Repeated nonanesthetic malignant hyperthermia reactions in a child., Paediatric anaesthesia, 2016, 26(12), 1202–1203
Tsutsumi, Y. M., et al, Malignant hyperthermia in a 16-day-old infant with congenital diaphragmatic hernia: a case report., Journal of anesthesia, 2021, 35(2), 311–314
Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 8-10-2023
ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas ( Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen)., Geraadpleegd 8-12-2023

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Wijzigingen

10 juni 2024 17:14: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van dantroleen bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot een aanpassing van het doseeradvies bij spierspasmen voor kinderen die meer dan 25 kg wegen.