Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Enalaprilaat t1/2= 14-16 uur (onderzoek bij kinderen van 1 mnd-16 jaar)
Enalaprilaat t1/2= 11±5 uur (onderzoek bij kinderen <1 jaar)

Enalaprilaat na eenmalige dosis tmax= 4-8 uur
Enalaprilaat na herhaalde doseren tmax= 3-4 uur
Enalapril tmax= 1 uur

Uit onderzoek bij 10 kinderen onder de 1 jaar:
kinderen onder de 20 dagen zetten enalapril langzamer om tot enalaprilaat. De AUC per dosis genormaliseerd per kg of lichaamsoppervlak is daarentegen wel een factor 5-6 groter dan bij kinderen >20 dagen.

	Enalapril	Enalaprilaat
Dilated cardiomyopathy patienten
Tmax (uur)	1,7	4,6
Cmax (ng/ml/mg)	203	155
Congestive heart failure patienten
Tmax (uur)	1,8	6,3
Cmax (ng/ml/mg)	274	178

Bron: SmPC Auqmeldi

Label dosisadvies Kinderformularium

Hypertensie 
< 20 kg: Off-label
> 20 kg: On-label

Proteïnurie
Off-label

Hartfalen:
On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Hypertensie, proteïnurie

Oraal a terme neonaat [1] [2] [5] [7] Startdosering: Enalaprilmaleaat: 0,01 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: Op geleide effect en bijwerkingen ophogen tot 0,01 - 0,1 mg/kg/dag in 2 doses. Voorzichtigheid is geboden bij neonaten omdat zij erg gevoelig voor dit medicament kunnen zijn. Cave hypotensie 1 maand tot 18 jaar en < 20 kg [1] [3] [4] [8] [9] Enalaprilmaleaat: 0,1 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 1 mg/kg/dag. 1 maand tot 18 jaar en 20 tot 50 kg [1] [3] [4] [6] [8] [9] Startdosering: Enalaprilmaleaat: 0,1 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: 0,1 - 0,5 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 20 mg/dag. 1 maand tot 18 jaar en ≥ 50 kg [1] [3] [4] [6] [8] [9] Startdosering: Enalaprilmaleaat: 0,1 mg/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: 0,1 - 0,5 mg/kg/dag in 2 doses. Max: 40 mg/dag.

Hartfalen

Oraal a terme neonaat [10] Start (test) dosering: 0,01-0,04 mg/kg/dosis, max 2 mg. Controleer bloeddruk gedurende 1-2 uur.  Indien testdosering goed verdragen wordt behandeling voorzetten na 8 uur.   0,15 - 0,3 mg/kg/dag in 1 - 2 doses. Max: 20 mg/dag. 1 maand tot 18 jaar [10] Start (test) dosering: 0,01-0,04 mg/kg/dosis, max 2 mg. Controleer bloeddruk gedurende 1-2 uur.  Indien testdosering goed verdragen wordt behandeling voorzetten na 8 uur.   0,15 - 0,3 mg/kg/dag in 1 - 2 doses. Max: 20 mg/dag.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisaanpassing is niet nodig

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur
. Vervolgens doseren op geleide van effect tot de hoogst mogelijk getolereerde dosering. De creatinine- en kaliumconcentratie moeten worden gecontroleerd binnen 2 weken na start van de behandeling en vervolgens ten minste 1x per jaar, afhankelijk van de klinische conditie van de patiënt.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

25 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur
. Vervolgens doseren op geleide van effect tot de hoogst mogelijk getolereerde dosering. De creatinine- en kaliumconcentratie moeten worden gecontroleerd binnen 2 weken na start van de behandeling en vervolgens ten minste 1x per jaar, afhankelijk van de klinische conditie van de patiënt.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Klinische gevolgen

ACE-remmers verlagen de intraglomerulaire filtratiedruk en verminderen proteïnurie. Hierdoor hebben ze waarschijnlijk op de lange termijn een beschermend effect op de nierfunctie. Om deze reden wordt in de tweede lijn bij verminderde nierfunctie vaak de hoogst mogelijk getolereerde dosering gegeven. Bij start van een ACE-remmer kan de serumcreatinineconcentratie stijgen als gevolg van afname van de intraglomerulaire filtratiedruk.

Bij Dialyse

25% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur. Vervolgens doseren op geleide van effect tot de hoogst mogelijk getolereerde dosering.

Bijwerkingen bij kinderen

De meest gemelde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen bij kinderen waren hoest (5,7%), braken (3,1%), microalbuminurie (3,1%), hyperkaliëmie (2,9%), hypotensie (1,4%) en posturale duizeligheid (1,2%) SmPC Auqmeldi.

Verder zijn gemeld: Smaakverlies, exantheem, leukopenie.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): duizeligheid, wazig zien, asthenie. Hoest. Misselijkheid.

Vaak (1-10%): (orthostatische) hypotensie, syncope, angina pectoris, pijn op de borst, aritmie, tachycardie. Dyspneu. Diarree, buikpijn, smaakstoornis. Overgevoeligheidsreacties waaronder huiduitslag, jeuk en angio-oedeem van het gelaat, extremiteiten, de lippen, de slijmvliezen, de tong, de glottis en de larynx. Hoofdpijn, vermoeidheid, depressie. Hyperkaliëmie, toename van serumcreatinine.

Soms (0,1-1%): hartkloppingen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident, mogelijk als gevolg van extreme hypotensie bij risicopatiënten. Slaperigheid, slapeloosheid, nervositeit, paresthesie, vertigo, verwardheid. Rinorroe, keelpijn en heesheid, bronchospasme, astma. Droge mond, anorexie, dyspepsie, braken, ulcus ventriculi, obstipatie, ileus, pancreatitis. Achteruitgang van de nierfunctie, nierfalen, proteïnurie. Spierkramp. Tinnitus. Koorts, malaise, blozen. Alopecia, hyperhidrose, urticaria. Erectiestoornis. Anemie, hypoglykemie, hyponatriëmie, verhoging van ureumwaarde in het bloed.

Zelden (0,01-0,1%): neutropenie, trombocytopenie, agranulocytose, beenmergdepressie, pancytopenie, lymfadenopathie, auto-immuunziekten, verlaging hemoglobine, verlaging hematocriet. Leverfalen, hepatocellulaire of cholestatische hepatitis inclusief necrose, cholestase (inclusief geelzucht), stijging van leverenzymwaarden en serumbilirubine. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, exfoliatieve dermatitis, toxische epidermale necrolyse, pemfigus, erytrodermie. Allergische alveolitis, eosinofiele pneumonie, longinfiltraten, rinitis. Oligurie. Stomatitis of aften, glossitis. Droomstoornis, slaapstoornis. Fenomeen van Raynaud. Gynaecomastie.

Zeer zelden (< 0,01%): intestinaal angio-oedeem.

Verder zijn gemeld: een symptomencomplex dat enkele of alle van de volgende verschijnselen kan omvatten: koorts, serositis, vasculitis, myalgie/myositis, artralgie/artritis, een positieve ANA, een verhoogde bezinkingssnelheid, eosinofilie en leukocytose. Uitslag, fotosensibilisatie en andere dermatologische verschijnselen kunnen hierbij optreden. Syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

Er zijn geen gegevens bekend over toepassing na een niertransplantatie.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• angio-oedeem in de voorgeschiedenis, al dan niet in verband met een ACE-remmer;
• overgevoeligheid voor ACE-remmers.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Alleen geven bij voldoende hydratie. Cave combinatie met diuretica. Let op nierfunctie en kalium.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Vanwege het risico van een ernstige hypotensieve reactie is klinische instelling op ACE-remmers aangewezen bij ernstig hartfalen, ernstige volume- en/of natriumdepletie, ernstige renine-afhankelijke hypertensie, dialyse en indien een aanzienlijke bloeddrukdaling riskant is zoals bij ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Wees voorzichtig bij aorta/mitralisstenose en hypertrofische cardiomyopathie. Om het risico van een ernstige hypotensieve reactie te minimaliseren een bestaande diuretische therapie bij voorkeur 2–3 dagen vóór instelling op een ACE-remmer staken.

Er is meer kans op hyperkaliëmie bij een leeftijd > 70 jaar, diabetes mellitus, een gestoorde nierfunctie of plotseling verminderende nierfunctie, dehydratie, metabole acidose, acuut hartfalen, cel-afbraak (ischemie, trauma, rabdomyolyse) of gebruik van medicatie die de kaliumspiegel verhoogt. In deze gevallen de kaliumspiegel regelmatig controleren.

Bij gestoorde nierfunctie deze controleren en de dosering verlagen en/of de toedieningsfrequentie verminderen. Met name bij ernstig hartfalen, renovasculaire hypertensie, gestoorde nierfunctie en in het bijzonder bij bilaterale stenose van de arteriae renales of bij unilaterale stenose bij slechts één functionerende nier, zoals na een niertransplantatie, rekening houden met (acute) achteruitgang van de nierfunctie en klinisch instellen op ACE-remmers.

Vanwege de kans op neutropenie de patiënt aanraden om gedurende de eerste drie maanden van de behandeling bij tekenen van infecties (keelpijn, koorts of algehele malaise) onmiddellijk de arts te waarschuwen. Wees extra voorzichtig bij collageen-vaatziekten of behandeling met immunosuppressiva of allopurinol met name als deze gepaard gaan met een verminderde nierfunctie; bij deze patiënten het bloedbeeld (m.n. het aantal leukocyten) controleren vanwege meer kans op neutropenie. Sommige van deze patiënten ontwikkelen ernstige infecties die niet op intensieve antibiotische behandeling reageerden. Bij optreden hiervan de toediening staken.

Bij dialyse met 'high flux'-membranen en bij LDL-aferese via dextransulfaatabsorptie gelijktijdig gebruik van ACE-remmers vermijden vanwege de kans op anafylactoïde reacties; dit werd vermeden door de ACE-remmer tijdelijk te staken vóór iedere aferese.

Ook bij desensibilisatie voor dierlijke gifstoffen zijn levensbedreigende anafylactoïde reacties beschreven en is voorzichtigheid met ACE-remmers geboden; dit werd eveneens vermeden door het tijdelijk staken van de ACE-remmer.

ACE-remmers en ARB's zijn minder effectief tegen hypertensie bij mensen met een donkere huidskleur dan bij een lichte huidskleur.

Bij optreden van angio-oedeem de toediening onmiddellijk staken; indien de zwelling de tong, glottis of larynx betreft en er kans is op luchtwegobstructie, tevens zo snel mogelijk adrenaline 0,3–0,5 mg i.m. toedienen. Ook bij alleen een zwelling van de tong (zonder ademnood) de patiënt langdurig (ten minste 12–24 uur) observeren omdat de behandeling met antihistaminica en corticosteroïden mogelijk niet afdoende is. Ook intestinaal angio-oedeem is gemeld bij gebruik van ACE-remmers.

Bij ontwikkeling van icterus of significante stijging van leverenzymwaarden, de behandeling staken.

ACE-remmers en ARB's zijn minder effectief tegen hypertensie bij mensen met een donkere huidskleur dan bij een lichte huidskleur.

 

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Interacties RAAS remmers algemeen

Relevant:
RAAS-remmers versterken het effect van: diuretica. Bij patiënten die een diureticum gebruiken is de plasma-renine-activiteit verhoogd. Bij toevoegen van een RAAS-remmer aan een diureticum kan hierdoor een versterkt hypotensief effect optreden. Bij toevoeging aan een lisdiureticum moet de startdosering van de RAAS-remmer worden verlaagd; tijdelijk staken van het lisdiureticum is niet gewenst bij hartfalen. Bij toevoeging aan een thiazide zijn er twee mogelijkheden, namelijk een lagere startdosering van de RAAS-remmer of tijdelijk (2 dagen) staken van het thiazide.

De toxiciteit van lithium kan toenemen doordat de uitscheiding wordt geremd.

Overig effect: NSAID's kunnen de werking van de RAAS-remmer verminderen. Hierdoor kan hartfalen weer of meer manifest worden, en kan de antihypertensieve werking afnemen. Dit effect kan al optreden binnen enkele dagen na start van het NSAID en is vooral van belang bij ernstig hartfalen. De combinatie wordt bij voorkeur vermeden bij hartfalen. Indien dit niet mogelijk is, moet de nierfunctie worden gecontroleerd en te sterke ontwatering worden vermeden.

Bij hypertensie kan de antihypertensieve werking van de RAAS-remmer worden verzwakt, vooral bij nierfunctiestoornis. Bij NSAID-gebruik tot 2 weken is dit weinig relevant. Bij de overige indicaties van een RAAS-remmer, zoals secundaire preventie na een myocardinfarct of bij nefropathie, dient de nierfunctie te worden gecontroleerd.

Kaliumsparende diuretica en kaliumzouten kunnen het effect op de kaliumconcentratie versterken, met als gevolg hyperkaliëmie. De plasmakaliumconcentratie moet worden gecontroleerd. Combinatie met een kaliumzout wordt bij voorkeur vermeden.

Bij combinatie met trimethoprim of cotrimoxazol kan hyperkaliëmie optreden; de plasmakaliumconcentratie moet worden gecontroleerd.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie van ACE-remmers met mTOR-remmers (everolimus, sirolimus of temsirolimus).

Niet beoordeeld:
De hypoglykemische werking van bloedglucoseverlagende middelen kan worden versterkt door ACE-remmers.

Combinatie van ACE-remmers met anesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica kan het hypotensieve effect versterken.

Combinatie met baclofen kan het hypotensieve effect versterken.

Combinatie met ciclosporine en heparine kan het effect op de kaliumconcentratie versterken, met als gevolg hyperkaliëmie. De plasmakaliumconcentratie moet worden gecontroleerd.

Combinatie van ACE-remmers met estramustine, DPP-4-remmers (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) en neprilysineremmers (sacubitril) vergroot het risico op angio-oedeem. Behandeling met een neprilysineremmer mag niet eerder dan 36 uur na stoppen van een ACE-remmer worden gestart en vice versa.

Combinatie van twee verschillende RAAS-remmers, waardoor dubbele blokkade van het RAAS-systeem ontstaat, verhoogt het risico op hypotensie, flauwvallen, beroerte, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (waaronder acuut nierfalen).

 

ACE-REMMERS
	Benazepril Cibacen	C09AA07
	Captopril	C09AA01
	Lisinopril	C09AA03
	Perindopril Coversyl	C09AA04
	Ramipril Tritace	C09AA05

Referenties

1. Wells T, et al, The pharmacokinetics of enalapril in children and infants with hypertension, J Clin Pharmacol, 2001, Oct;41(10), 1064-74
2. Nakamura H, et al, The kinetic profiles of enalapril and enalaprilat and their possible developmental changes in pediatric patients with congestive heart failure, Clin Pharmacol Ther, 1994, Aug;56(2), 160-8
3. Wells T, et al, A double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the effectiveness and safety of enalapril for children with hypertension, J Clin Pharmacol, 2002, Aug;42(8):, 870-80
4. Rouine-Rapp K, et al, Effect of enalaprilat on postoperative hypertension after surgical repair of coarctation of the aorta, Pediatr Crit Care Med, 2003, Jul;4(3), 327-32
5. Hsu DT, et al , Enalapril in infants with single ventricle: results of a multicenter randomized trial, Circulation, 2010, Jul 27;122(4):, 333-40
6. MSD BV, SPC Renitec (RVG 10575) 06-08-2015, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
7. Lindle KA, et al., Angiotensin-converting enzyme inhibitor nephrotoxicity in neonates with cardiac disease, Pediatr Cardiol, 2014, Mar;35(3), 499-506
8. Lurbe E, et al., Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension, J Hypertens, 2009, Sep;27(9), 1719-42
9. Di Salvo G, et al. , Atenolol vs enalapril in young hypertensive patients after successful repair of aortic coarctation, J Hum Hypertens, 2016, 30, 363-7
10. Proveca Pharma Limited, SmPC Aqumeldi (EU/1/23/1717/001-003) 22-11-2023, www.ema.europa.eu
11. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 3-2-2024
12. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 3-2-2024

Wijzigingen

• 06 december 2023 09:53: Het doseeradvies voor hartfalen is aangepast obv SmPC Aqumeldi
• 04 januari 2016 14:30: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van enalapril bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van de indicaties proteïnurie en hartfalen