Label dosisadvies Kinderformularium

Ernstige infecties:
Prematuren: Off-label
Neonaten: On-label
1 mnd-18 jaar: On-label
Pest, tularemie: Off-label

Toon SmPC tekst

Eigenschappen

Farmacokinetiek

Neonaten
De t½, Cl en Vd bij neonaten zijn zeer variabel. De t½ varieert tussen 4,9 en 14,6 uur, de Cl varieert tussen 0,53 en 1,72 ml/kg/min en het Vd varieert tussen 0,45 en 0,75 l/kg (Pacifici et al 2009).

De volgende kinetische parameters bij prematuren zijn gevonden (Avent et al 2002):

	<1200 g	1200-2000 g	> 2000g
t½	10,3 uur	6 uur	5,9 uur
Vd	0,66 l/kg	0,58 l/kg	0,57 l/kg
Cmax	8 mg/l	8,6 mg/l	8,9 mg/l

Bij neonaten die hypothermie ondergaan bij hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) is de klaring van gentamicine verminderd (Frymoyer et al., Mark et al., Ting et al.)

Neonaten aan ECMO [Buck 2003, Moffett 2018].
Vd: 0,5 - 0,75 l/kg
t½: 7,6 - 10 h 

Oudere kinderen
In algemene zin hebben kinderen een kortere halfwaardetijd en een hogere klaring dan volwassenen (SmPC).
Bij kinderen van 0-20 maanden, ≥5 kg is een Vd van 0,39 l/kg en een Cmax van 17,6 mg/l gevonden (Zakova et al 2009). 
Vd in adolescenten is 0,25 l/kg [SmPC].

Doseringen

Ernstige infectie, gram negatieve microorganismen

Intraveneus Prematuren Postnatale leeftijd 0 dagen tot 7 dagen [9] Zwangerschapsduur <32 weken: 5 mg/kg/48 uur inlopen in 15-30 minuten Zwangerschapsduur 32-37 weken: 5 mg/kg/36 uur inlopen in 15-30 minuten Doseren op geleide van plasmaconcentratie Prematuren Postnatale leeftijd 1 week tot 4 weken 4 mg/kg/dag in 1 dosis inlopen in 15-30 min. Doseren op geleide van plasmaconcentratie a terme neonaat 4 mg/kg/dag in 1 dosis In 15-30 minuten inlopen. Doseren op geleide van plasmaconcentratie: De NVZA adviseert om de 1e bepaling voorafgaand aan de 2e gift te doen. Indien gentamicine alleen empirisch gebruikt wordt, kunnen spiegelbepalingen achterwege blijven. 1 maand tot 12 jaar [11] [17] [18] [19] 7 mg/kg/dag in 1 dosis In 15-30 minuten inlopen.. Doseren op geleide van plasmaconcentratie: De NVZA adviseert om de 1e bepaling voorafgaand aan de 2e gift te doen. Indien gentamicine alleen empirisch gebruikt wordt, kunnen spiegelbepalingen achterwege blijven. 12 jaar tot 18 jaar [4] [17] [18] [19] 5 mg/kg/dag in 1 dosis In 15-30 minuten inlopen.. Bij sepsis of op de IC kan 6-7 mg/kg/dag nodig zijn. Doseren op geleide van plasmaconcentratie: De NVZA adviseert om de 1e bepaling voorafgaand aan de 2e gift te doen. Indien gentamicine alleen empirisch gebruikt wordt, kunnen spiegelbepalingen achterwege blijven.

Infectie bij Hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) behandeld met hypothermie
Intraveneus Zwangerschapsduur ≥36 weken Postnatale leeftijd 0 dagen tot 1 dag [12] [13] [14] [15] [16] 5 mg/kg per 36 uren in 1 dosis

Pest
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [5] 5 - 7 mg/kg/dag in 1 dosis Behandelduur: 10 dagen Intramusculair 1 maand tot 18 jaar [5] 5 - 7 mg/kg/dag in 1 dosis Behandelduur: 10 dagen

Tularemie
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [6] 5 - 7,5 mg/kg/dag in 3 doses. Behandelduur: tenminste 10 dagen

OVERIGE AMINOGLYCOSIDEN
	Amikacine	J01GB06
	Tobramycine Obracin, TOBI, Bramitob, TOBI Podhaler, Nebris Steri-Neb	J01GB01

Bijwerkingen bij kinderen

Ototoxiciteit en nefrotoxiciteit

Bijwerkingen algemeen

Neurotoxiciteit: een beschadiging van zowel de vestibulaire als de auditieve tak van de achtste hersenzenuw met (draai)duizeligheid, oorsuizen en doofheid, vooral bij nierinsufficiëntie en bij langdurige behandeling met hogere doseringen. Tevens zijn paresthesieën gemeld, gevoelloosheid, spierkrampen en convulsies. Nefrotoxiciteit blijkt uit aanwezigheid cilinders, cellen of eiwit in de urine, een stijging van de BUN–waarde, de NPN–waarde, het serumcreatininegehalte, het serumureumgehalte en de oligurie.

Verder zijn gemeld: overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, urticaria, jeuk, allergische shock), hoofdpijn, afwijkend aantal reticulocyten, voorbijgaande granulocytopenie, verhoogde waarden serumbilirubine en serumtransaminasen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen

Overgevoeligheid voor aminoglycosiden, voor sulfiet (injectievloeistof)

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Tijdens de behandeling regelmatig nier–, gehoor– en evenwichtsfuncties controleren, vooral bij ouderen, jonge kinderen, neonaten en prematuren.(Tweemaal per week kreatinine bepalen) Bij nierfunctiestoornissen is cumulatie niet uit te sluiten, zodat plasmaconcentratiemetingen geindiceerd zijn.

Na te streven spiegels bij neonaten en kinderen [NVZA TDM gentamicine]:
Neonaten:
Topspiegel: 8-12 mg/l (bij infecties met micro-organismen met MIC < 1 mg/l)
Dalspiegel: <0,5-1 mg/l

Kinderen > 1 maand:
Topspiegel: 15-20 mg/l
Dalspiegel: <0,5-1 mg/l

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Kruisresistentie en kruisovergevoeligheid met andere aminoglycosiden kunnen optreden. De injectievloeistof bevat sulfiet; dit kan leiden tot allergische reacties (vooral astmapatiënten zijn hiervoor gevoelig) variërend van lichte astmatische aanvallen tot soms fatale anafylactische shock. Wees voorzichtig bij nierfunctiestoornissen, dehydratie, hypovolemie, prematuren, neonaten, jonge kinderen, ouderen, nervus vestibulo-cochlearis-beschadiging, neuromusculaire aandoeningen zoals myasthenia gravis en parkinsonisme. Tijdens de behandeling regelmatig nier–, gehoor– en evenwichtsfuncties controleren. Om oto- en nefrotoxische bijwerkingen zoveel mogelijk te voorkomen, de behandelduur zo kort mogelijk houden; bovendien voor voldoende vochtopname zorgen. De ototoxiciteit kan dagen tot weken na staken manifest worden; vestibulaire stoornissen zijn minder ernstig en worden grotendeels gecompenseerd. Het verdient aanbeveling vóór, tijdens en 4–6 weken ná de behandeling audiometrische controle te verrichten. Indien gehoorafname van hoge frequenties wordt vastgesteld of tinnitus of subjectief gehoorverlies optreedt, de toediening staken. De kans op gehoorschade neemt toe bij overschrijden van maximumdoses en van aanbevolen dal- en piekspiegels, bij eerder of gelijktijdig gebruik van ototoxische middelen en bij een gestoorde nierfunctie. Nefrotoxiciteit uit zich in schade aan de proximale tubuli; bij symptomen hiervan de dosering aanpassen of de toediening staken. De nierfunctie herstelt zich meestal geleidelijk na staken van de therapie (evt. ondersteunen met hemodialyse). Patiënten met icterus hebben meer kans op nefrotoxiciteit. Bij patiënten met uitgebreide brandwonden is sprake van een veranderde kinetiek van aminoglycosiden en is aanpassing van de dosering aan de hand van de serumconcentraties nodig. Bij nierinsufficiëntie kan de gentamicinespiegel te laag zijn om effectief te zijn bij urineweginfecties.

Interacties

Interacties aminoglycosiden algemeen
Relevant: het risico op nefrotoxiciteit is verhoogd bij combinatie met ciclosporine en cisplatine. De combinatie wordt bij voorkeur vermeden. Het risico op nefrotoxiciteit kan tot 6 maanden na staken van cisplatine aanwezig zijn.

Het risico op nefrotoxiciteit is verhoogd bij combinatie met ataluren.

Niet relevant: het risico op nefrotoxiciteit is verhoogd bij combinatie met amfotericine B.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met carboplatine of lisdiuretica.

Niet beoordeeld: het risico op nefrotoxiciteit kan toenemen bij combinatie met bepaalde cefalosporines, polymyxines, vancomycine en NSAID's. Er is een verminderde renale klaring van gentamicine en amikacine opgetreden bij combinatie met indometacine bij prematuren en bij combinatie met andere NSAID's.

Aminoglycosiden kunnen de neuromusculaire blokkade (vooral de ademhalingsdepressie) veroorzaakt door perifeer werkende spierrelaxantia versterken.

Neomycine kan bij orale toediening de absorptie van sommige andere farmaca (met name digoxine en fenoxymethylpenicilline) verminderen en de werking van cumarinederivaten versterken.

Bij combinatie met verschillende betalactam-antibiotica kan een synergistische werking optreden tegen bepaalde bacteriën, zoals Pseudomonas aeruginosa en Enterococcus faecalis.

Aminoglycosiden kunnen in vitro worden geïnactiveerd door bepaalde penicillines; in vivo is deze inactivering alleen gezien bij ernstige nierfunctiestoornis.

Interacties antibacteriele middelen algemeen
Relevant: de werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.

Het effect van cumarinederivaten kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva (dit geldt niet voor de enzyminducerende antibiotica rifabutine en rifampicine) of met TNF-α-antagonisten.

 

Referenties

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie, 2005
2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 28 okt 2015
3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 12 feb 2019
4. Pacifici GM. , Clinical pharmacokinetics of aminoglycosides in the neonate: a review., Eur J Clin Pharmacol., 2009, Apr;65(4):, 419-27
5. Zakova M et al., Dose derivation of once-daily dosing guidelines for gentamicin in critically ill pediatric patients. , Ther Drug Monit. , 2014, Jun;36(3):, 288-94
6. Coenradie S et al. , TDM Gentamicine, www.tdm-monografie.org, 08-07-2015
7. Avent ML et al., Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen. , Am J Perinatol., 2002, Nov;19(8):, 413-20
8. Medellín-Garibay SE et al, Population pharmacokinetics of gentamicin and dosing optimization for infants, Antimicrob Agents Chemother, 2015, Jan;59(1), 482-9
9. Inparajah M, et al , Once-daily gentamicin dosing in children with febrile neutropenia resulting from antineoplastic therapy., Pharmacotherapy., 2010, 30(1), 43-51
10. Centrafarm BV, SPC Gentamicine (RVG 57571) 20-05-2014, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl, Geraadpleegd 28 okt 2015
11. Bialkowski S, et al, Gentamicin Pharmacokinetics and Monitoring in Pediatric Patients with Febrile Neutropenia. , Ther Drug Monit., 2018, 38(6), 693-98
12. McDade EJ, et al, Once-daily gentamicin dosing in pediatric patients without cystic fibrosis., Pharmacotherapy. , 2010, 30(3), 248-53
13. Bijleveld YA et al. , Altered gentamicin pharmacokinetics in term neonates undergoing controlled hypothermia., Br J Clin Pharmacol., 2016 , Jun;81(6), 1067-77
14. Frymoyer A et al. , Gentamicin pharmacokinetics and dosing in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy receiving hypothermia., Pharmacotherapy. , 2013 , Jul;33(7):, 718-26
15. Frymoyer A et al. , Every 36-h gentamicin dosing in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy receiving hypothermia., J Perinatol. , 2013 , Oct;33(10):, 778-82
16. Mark LF et al. , Gentamicin pharmacokinetics in neonates undergoing therapeutic hypothermia., Ther Drug Monit. , 2013 , Apr;35(2):, 217-22
17. Ting JY et al. , Pharmacokinetics of gentamicin in newborns with moderate-to-severe hypoxic-ischemic encephalopathy undergoing therapeutic hypothermia., Indian J Pediatr. , 2015 , Feb;82(2):, 119-25
18. LCI, Richtlijn Pest, 10-12-2013
19. LCI, Richtlijn Tularemie, mei 2017

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen en voorzorgen), Interval verlenging: 24-48 uur

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen en voorzorgen), Interval verlenging: 48 uur

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen en voorzorgen), Interval verlenging: 48 uur

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Dosis reductie en intervalverlenging: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen en voorzorgen)

Wijzigingen

• 20 januari 2021 11:56: De leeftijdsgroep 1 mnd-18 jaar is opgesplitst naar 1 maand tot 12 jaar en 12 tot 18 jaar obv PK data van Inparajah Bialkowski, McDade en Medellín-Garibay. Bij oudere kinderen (12-18 jaar) leidt een 7 mg/kg dosering mogelijk tot te hoge spiegels en toxiciteit en wordt deze hogere dosering in vergelijking tot volwassen niet gesteund door PK data. De dosering voor deze leeftijdsgroep is daarom aangepast naar 5 mg/kg, analoog aan de volwassen dosering. In sommige gevallen kunnen hogere doseringen tot 7 mg/kg nodig zijn.
• 14 oktober 2019 13:24: Er zijn nieuwe PK data toegevoegd
• 15 mei 2018 14:06: Het Kinderformularium volgt het advies ten aanzien van spiegelbepaling van de NVZA. Wanneer gentamicine alleen kortdurend empirisch wordt ingezet (na kweken wordt overgeschakeld op ander antibioticum) kunnen spiegelbepalingen achterwege blijven.
• 09 augustus 2017 12:45: Doseerfrequentie indicatie tularemie aangepast obv herziene richtlijn tularemie
• 30 juni 2017 16:16: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing gentamycine bij neonaten met HIE behandeld met hypothermie is beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van de indicatie HIE.
• 28 oktober 2015 16:06: De beschikbare wetenschappelijke literatuur voor de toepassing van gentamicine bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot een wijziging in het doseeradvies voor premature neonaten met een postnatale leeftijd van 0-7 dagen. Tevens heeft dit geleid tot de toevoeging van de indicaties pest en tularemie en toevoeging van kinetische gegevens.
• 14 juli 2015 12:22: In de dosering voor premature neonaten werd geen rekening gehouden met de postnatale leeftijd. Dit is aangepast