Clozapine

Stofnaam
Clozapine
Merknaam
Leponex
ATC code
N05AH02
Apotheek icon
Voor ouders op Apotheek.nl
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

< 16 jr: Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Therapieresistente schizofrenie: ≥16 jr: start dag 1: 1-2d12,5 mg, dag 2: 1-2d25 mg, indien goed verdragen op geleide effect ophogen tot max 900 mg/dag

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet 6,25 mg, 25 mg, 100 mg, 200 mg
Drank 6,25 mg/ml, 25 mg/ml
Suspensie 20 mg/ml

 

Eigenschappen

Dibenzodiazepinederivaat met antipsychotische en snel intredende sedatieve werking en nauwelijks extrapiramidale bijwerkingen. Het heeft sterk noradrenolytische, parasympathicolytische en antihistaminerge eigenschappen en verlaagt de waakzaamheid; het heeft een sterk effect op de dopamine D4-receptor en een zwakke antidopaminerge werking op de andere dopaminereceptoren.

Kinetische gegevens

Metabolisering: voornamelijk via CYP1A2 en in mindere mate via CYP3A4, CYP2C19 en CYP2D6. De belangrijkste (werkzame) metaboliet is norclozapine.

Kinderen (n=6, 9-16 jaar) hebben een gemiddelde klaring van 1,7 l/kg/uur.

 

Doseringen

Indicatie: Therapieresistente psychose
  • Oraal
    • 12 jaar tot 18 jaar
      [1] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]
      • Startdosering: 12,5 - 25 mg/dag in 1 - 2 doses
      • Onderhoudsdosering: startdosering op geleide van het effect en de bijwerkingen na enkele dagen met stappen van 25 – 50 mg verhogen in 2-3 weken naar 25 - 300 mg/dag in 2 - 3 doses
      • Advies inname/toediening:

        De totale dagdosis kan in verschillende hoeveelheden worden toegediend, waarvan het grootste deel ´s avonds. Wanneer de dagelijkse dosis niet groter is dan 200 mg, kan eventueel worden volstaan met een eenmalige toediening ´s avonds.

      • Daarna zo nodig dagdosis verder verhogen tot de effectieve dosering (veelal 200 – 450 mg/dag verdeeld over meerdere doses), incidenteel tot maximaal 900 mg/dag.

        Vanwege het risico van acute ontwenningsverschijnselen (cholinerge rebound) de behandeling, indien mogelijk, geleidelijk beëindigen.
        Na het bereiken van een maximaal therapeutisch effect kunnen veel patienten effectief worden ingesteld op een lagere dosis. Voorzichtige neerwaartse titratie naar een hoeveelheid van 150 tot 300 mg/dag wordt aanbevolen.

        Clozapine dient voorgeschreven te worden door een specialist in kinder- en jeugdpsychiatrie. De dosis dient individueel bepaald te worden, de laagst mogelijke dosis dient toegepast te worden.

         

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

ANTIPSYCHOTICA

LITHIUMZOUTEN

Lithiumcarbonaat

Camcolit, Priadel
N05AN01
OVERIGE ANTIPSYCHOTICA

Aripiprazol

Abilify
N05AX12

Risperidon

Risperdal
N05AX08
DIAZEPINEN, OXAZEPINEN EN THIAZEPINEN

Olanzapine

Zyprexa
N05AH03

Quetiapine

Seroquel
N05AH04
DIFENYLBUTYLPIPERIDINEDERIVATEN

Pimozide

Orap
N05AG02
BUTYROFENONDERIVATEN

Haloperidol

Haldol
N05AD01
N05AD05

Bijwerkingen bij kinderen

Kinderen lijken gevoeliger te zijn voor de dosisafhankelijke bijwerkingen zoals leukopenie en agranulocytose. Naast granulocytopenie en agranulocytose komen ook de volgende bijwerkingen voor: sedatie, akinesie, dyslipidemie.

 

Bijwerkingen bij volwassenen

Kans op (fatale) granulocytopenie (3%) en agranulocytose (0,7%), voornamelijk in de eerste 18 behandelweken (incidentie 32:100.000 persoonsweken).

Kans op (fatale) myocarditis en cardiomyopathie bij aanhoudende tachycardie in rust of bij symptomen van hartfalen, met name tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling.

Zeer vaak (> 10%): slaperigheid, duizeligheid, obstipatie, hypersalivatie en tachycardie.

Vaak (1-10%): leukopenie, neutropenie, eosinofilie, leukocytose, droge mond, orthostatische hypotensie, urine-incontinentie en/of –retentie, hypertensie, syncope, maag-darmklachten, anorexie, gewichtstoename, dysartrie, stijging van leverenzymwaarden, verandering van ECG, hoofdpijn, tremor, stijfheid, acathisie, extrapiramidale symptomen, convulsies, vermoeidheid, koorts, stoornis in zweet- en temperatuurregulatie.

Soms (0,1-1%): granulocytopenie, granulocytose,neuroleptisch maligne syndroom, stotteren.

Zelden (0,01-0,1%): anemie, gestoorde glucosetolerantie en diabetes mellitus, rusteloosheid, agitatie, verwardheid, delirium, circulatoire collaps, pericarditis, aritmie, myocarditis (met name in de eerste twee maanden van behandeling, waarvan enkele gevallen met fatale afloop), trombo-embolie, aspiratie van ingenomen voedsel, mogelijk fatale pneumonie en onderste luchtweginfectie, dysfagie, hepatitis, cholestatische icterus, pancreatitis, verhoogd CPK.

Zeer zelden (< 0,01%): trombocytopenie, trombocytemie, ketoacidose, hyperosmolair coma, ernstige hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, tardieve dyskinesie, obsessieve compulsieve symptomen, cardiomyopathie, hartstilstand, ademhalingsdepressie of -stilstand, vergroting van parotis, darmobstructie, paralytische ileus, fulminante levernecrose, huidreacties, interstitiële nefritis, priapisme, plotseling onverklaarbaar overlijden.

Verder zijn gemeld: pigmentatiestoornis, angio-oedeem, leukocytoclastische vasculitis, systemische lupus erythematodes, cholinerg syndroom (na abrupt stoppen, veranderingen in EEG, pleurothotonus, (fataal) myocardinfarct, pijn op de borst, angina pectoris, pseudofeochromocytoom, veneuze trombo-embolie, verstopte neus, buikklachten, dyspepsie, colitis, diarree, leversteatose, levernecrose, levertoxiciteit, leverfibrose, levercirrose, (fataal) leverfalen, spierzwakte, -spasme, -pijn, nierfalen, enuresis nocturna, retrograde ejaculatie, acute onthoudingsverschijnselen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

Myeloproliferatieve aandoeningen, ernstige nier- of hartaandoeningen (zoals myocarditis of cardiomyopathie geïnduceerd door clozapine in de anamnese) en verlengd QTc-interval. Bij een anamnese van granulocytopenie of agranulocytose veroorzaakt door andere medicatie kan worden overwogen met clozapine te behandelen onder nauwkeurige controle van de leukocyten, bijvoorbeeld tweemaal per week.

Contraindicaties bij volwassenen

  • patiënten die niet in staat zijn regelmatig bloedonderzoek te ondergaan;
  • granulocytopenie of agranulocytose in de voorgeschiedenis (uitgezonderd indien door chemotherapie);
  • gestoorde beenmergfunctie;
  • alcoholpsychosen en psychosen ten gevolge van intoxicaties, geneesmiddelenintoxicatie, comateuze toestanden;
  • circulatoire collaps of depressie van het centrale zenuwstelsel;
  • ongecontroleerde epilepsie;
  • ernstige nier- of hartziekte;
    actieve leverziekte (met misselijkheid, anorexie of geelzucht) of progressieve leverziekte, leverfalen;
  • paralytische ileus.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Samenvatting: Men dient bedacht te zijn op tekenen van infecties in verband met het risico op neutropenie. Bloedbeeld dient gecontroleerd te worden. Het maken van een EEG wordt aanbevolen. Bij myocarditis of cardiomyopathie behandeling staken. Controle van het gewicht is noodzakelijk. Tevens wordt aanbevolen om bloeddruk, nuchter glucose, glucose 2 uur na normaal ontbijt en nuchter totaal cholesterol te monitoren.

Voorschrijvende artsen dienen zich strikt te houden aan de noodzakelijke veiligheidsmaatregelen. Bij elk bezoek moet een patiënt die clozapine krijgt eraan worden herinnerd om onmiddellijk contact op te nemen met de behandelende arts, als een infectie van welke aard dan ook zich begint te ontwikkelen. Speciale aandacht moet worden besteed aan griepachtige klachten, zoals koorts of zere keel en aan andere tekenen van infectie, welke op neutropenie kunnen duiden. Neutropenie komt bij kinderen vaker voor dan bij volwassenen (Maher 2013)
 
Voorafgaand aan een behandeling met clozapine wordt het witte bloedbeeld (aantal en differentiatie) bepaald. Na het begin van de behandeling dient het bloedbeeld gedurende de eerste 18 weken wekelijks te worden gecontroleerd. Nadien moet, voor de duur van de behandeling, controle van het bloedbeeld minstens éénmaal per maand worden uitgevoerd.

Bij clozapine is, behalve bloedonderzoek, ook het maken van een EEG voor de start van de medicatie aan te raden in verband met de epileptogene bijwerking en de daarmee gerelateerde EEG veranderingen. Tevens wordt clozapine geassocieerd met een verhoogd risico op myocarditis. Indien myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet en dient de patiënt doorverwezen worden naar een cardioloog.

Vanwege de grote kans op gewichtstoename (met verhoogd risico op de ontwikkeling van diabetes en verhoogd niveau van triglyceriden in het bloed) is controle van het gewicht noodzakelijk. Tevens wordt aanbevolen om bloeddruk, nuchter glucose, glucose 2 uur na normaal ontbijt en nuchter totaal cholesterol, (indien verhoogd ook HDL,LDL en triglyceriden) voor medicatiestart, na 3 maanden en vervolgens jaarlijks te monitoren.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Controleer het leukocytenaantal (WBC) en het absolute neutrofielenaantal (ANC) vóór de start van de behandeling, vervolgens de eerste 18 weken wekelijks en daarna ten minste iedere 4 weken. Controle voortzetten gedurende de gehele behandeling en tot 4 weken na definitief staken van de behandeling. Behandeling mag nooit worden gestart bij een WBC < 3,5×109/l of een ANC van < 2,0×109/l. Als tijdens de behandeling het WBC daalt tot tussen 3,0-3,5×109/l of het ANC daalt tot tussen 1,5-2,0×109/l, controleer dan ten minste 2×/week het bloedbeeld. Staak onmiddellijk de behandeling bij een WBC-daling tot < 3,0×109/l of een ANC-daling tot < 1,5×109/l en hervat nooit meer de behandeling met clozapine. Als na staken een verdere daling van WBC optreedt tot < 2,0×109/l of van ANC tot < 1,0×109/l, is begeleiding door een ervaren hematoloog vereist. Extra controle is vereist bij symptomen van infecties. Controleer bij een onderbreking van de behandeling (vanaf 3 dagen tot 4 weken) het WBC en ANC de eerste 6 weken weer wekelijks; controleer bij een onderbreking > 4 weken, de eerste 18 weken wekelijks. Bij eosinofilie het gebruik staken als het eosinofielen aantal stijgt boven 3,0×109/l; behandeling hervatten nadat eosinofielen aantal < 1,0×109/l. Bij trombocytopenie het gebruik staken als het trombocytenaantal daalt onder 50×109.

Tijdens behandeling periodiek lipiden en gewicht controleren.

Bij parkinsonpatiënten is gedurende de eerste weken van de behandeling bloeddrukcontrole in staande en liggende positie aangewezen.

Bij een verminderde leverfunctie en leveraandoeningen regelmatig de leverfunctie controleren.

Bij (risicofactoren voor) diabetes mellitus is controle van de glucosewaarden aanbevolen; indien bij gestoorde glucosetolerantie actieve medische behandeling van hyperglykemie faalt, stopzetten van clozapine overwegen.

Zorgvuldige controle is aangewezen bij prostaatvergroting en nauwe-kamerhoekglaucoom. Het middel kan door pupilverwijding de oogdruk verhogen en een aanval van acuut glaucoom veroorzaken.

Bij ontwikkeling van neuroleptisch maligne syndroom de behandeling direct stoppen.

Vanwege het risico van acute onthoudingsverschijnselen (cholinerge rebound) de behandeling, indien mogelijk, geleidelijk beëindigen.

Bij vermoeden van myocarditis of cardiomyopathie (tachycardie in rust en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere symptomen van myocardinfarct of hartfalen) de behandeling onderbreken en doorverwijzen naar een cardioloog. Bij clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie de patiënt niet opnieuw blootstellen aan clozapine.

Wees voorzichtig bij epilepsie, koorts, cardiovasculaire aandoening, QT-verlenging in de familie-anamnese, risicofactoren voor een beroerte of (risicofactoren voor) veneuze trombo-embolie.

Om complicaties te voorkomen dient obstipatie herkend en actief behandeld te worden.

Er is iets meer kans op overlijden bij ouderen met dementie bij gebruik van antipsychotica; clozapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van gedragsstoornissen bij dementie. Lage initiële doses moeten worden gegeven bij ouderen > 60 jaar; deze patiënten kunnen gevoeliger zijn voor orthostatische hypotensie en anticholinerge effecten.

Immobiliteit moet worden voorkomen.

Niet gebruiken bij kinderen jonger dan 16 jaar, omdat bij deze groep de veiligheid en werkzaamheid niet is onderzocht.

Het gebruik kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen; vele dagelijkse bezigheden (bv. deelname aan het verkeer) kunnen daarvan hinder ondervinden.

Interacties

Clozapine is substraat voor CYP1A2 (hoofdroute), CYP2C19 en CYP3A4.

Relevant:
Afname clozapine: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren, etravirine, lopinavir, omeprazol en ritonavir.

Toename clozapine: de concentratie stijgt door ciprofloxacine, fluoxetine, fluvoxamine of sertraline.

Niet relevant: de plasmaconcentratie kan stijgen door risperidon.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met modafinil.

Niet beoordeeld: combinatie met middelen die de beenmergfunctie onderdrukken, is volgens de fabrikant gecontraïndiceerd.

Combinatie met diazepam wordt ontraden, vanwege een verhoogd risico op ernstige hypotensie, ademhalingsdepressie, bewusteloosheid en hartstilstand.

De plasmaconcentratie kan stijgen door cimetidine en erytromycine.

Het metabolisme van clozapine kan worden geïnduceerd door roken; dosisaanpassing dient te worden overwogen, zie ook D.

 

Interacties antipsychotica algemeen

Relevant: antipsychotica en centrale dopaminerge middelen (Dopaminerge parkinsonmiddelen en Prolactineremmers) kunnen elkaars werking tegengaan. Combinatie wordt daarom ontraden. Antipsychotica kunnen de werking van dopamine tegengaan. Een uitzondering is clozapine, dit kan in lage doses worden toegepast bij psychose bij een parkinsonpatiënt. Als alternatief kan quetiapine worden gebruikt.

Niet relevant: antipsychotica kunnen de werking van dopamine tegengaan. Andersom zal dopamine de werking van antipsychotica niet tegengaan. Dopamine passeert de bloed-hersenbarrière niet en remt daarom niet het centrale dopaminereceptor-blokkerend effect van antipsychotica.
In theorie kunnen antipsychotica en parasympathicolytische parkinsonmiddelen elkaars werking tegengaan.
Niet beoordeeld: de werking van adrenaline wordt verzwakt door antipsychotica met een α1-blokkerende werking.
De sedatieve werking van alcohol en andere centraal-depressieve stoffen kan worden versterkt.

Referenties

  1. Findling RL, et al, Is there a role for clozapine in the treatment of children and adolescents?, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2007, 46, 423-8
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 03 mei 2018
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 11 jun 2018
  4. Fleischhaker C, et al, Weight gain in children and adolescents during 45 weeks treatment with clozapine, olanzapine and risperidone., J Neural Transm., 2008, 115, 1599-608
  5. Fleischhaker C, et al, Clinical drug monitoring in child and adolescent psychiatry: side effects of atypical neuroleptics, J Child Adolesc Psychopharmacol., 2006, 16, 308-16
  6. Frazier JA, et al, Clozapine pharmacokinetics in children and adolescents with childhood-onset schizophrenia, J Clin Psychopharmacol, 2003, 23, 87-91.
  7. Gerbino-Rosen G, et al, Hematological adverse events in clozapine-treated children and adolescents, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2005, 44, 1024-31
  8. Kumra S, et al, Childhood-onset schizophrenia. A double-blind clozapine-haloperidol comparison., Arch Gen Psychiatry., 1996, 53, 1090-7
  9. Kumra S, et al, Clozapine and \"high-dose\" olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: a 12-week randomized and double-blind comparison, Biol Psychiatry, 2008, 63, 524-9
  10. Shaw P, et al, Childhood-onset schizophrenia: A double-blind, randomized clozapine-olanzapine comparison., Arch Gen Psychiatry, 2006, 63, 721-30
  11. Sporn AL, et al, Clozapine treatment of childhood-onset schizophrenia: evaluation of effectiveness, adverse effects, and long-term outcome., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry., 2007, 46, 1349-56
  12. Maher KN et al. , Risk factors for neutropenia in clozapine-treated children and adolescents with childhood-onset schizophrenia. , J Child Adolesc Psychopharmacol., 2013, Mar;23(2), 110-6

Wijzigingen

  • 03 mei 2018 10:23: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van clozapine bij kinderen is opnieuw beoordeeld in samenwerking met de geneesmiddelcommissie van het Kenniscentrum Kind,-en Jeugdpsychiatrie. Dit heeft niet geleid tot een aanpassing van het doseeradvies.