Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Met behulp van een populatie farmacokinetiek model [Landersdorfer 2017] zijn de kinetische parameters van lithiumcarbonaat (normaal preparaat) bepaald; de Cl en het Vd zijn gebaseerd op het vetvrije lichaamsgewicht:

t½ (h)	28.5
Cl (l/h/53kg LBW)*0.75	1.64 (SE 3%)
Vd (l/53kg LBW)	23.6 (SE 5.1%)

Label dosisadvies Kinderformularium

Acute manische episoden:
< 13 jaar: Off-label
> 13 jaar: On-label
Onderhoudsbehandeling bij bipolaire stoornis: Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Algemene doseer informatie

LET OP! De lithiumpreparaten verschillen o.a. in biologische beschikbaarheid (en zoutvorm) en zijn daardoor niet onderling uitwisselbaar. In onderstaande doseeradviezen is al rekening gehouden met deze verschillen. Omrekenen is niet nodig, tenzij overgestapt wordt op een preparaat met een andere zoutvorm. 

• Dosering titreren op geleide van bloedspiegels:
  • acute fase 0,8-1,2 mmol/l;
  • onderhoud 0,6-0,8 mmol/l, bij kinderen > 12 jaar tot max 1,2 mmol/l)
• De dosis dient individueel vastgesteld te worden en de laagst mogelijke dosis dient toegepast te worden.
• Na stabilisatie van de bloedspiegels heeft eenmaal daags doseren de voorkeur.
• Bij staken de dosering geleidelijk afbouwen, met name bij hoge doses.
• Lithium dient voorgeschreven te worden door een specialist in kinder- en jongerenpsychiatrie.

 

 

---

Doseringen

Acute manische episoden en als onderhoudsbehandeling bij de bipolaire stoornis (Lithiumcarbonaat)
Oraal 6 jaar tot 12 jaar [1] [2] [3] [6] [8] 10 - 30 mg/kg/dag in 1 - 2 doses. 12 jaar tot 18 jaar [1] [2] [3] [6] [8] 600 - 1.800 mg/dag in 1 - 2 doses.

Acute manische episoden en als onderhoudsbehandeling bij de bipolaire stoornis (Lithiumcitraat)
Oraal 6 jaar tot 12 jaar [1] [2] [3] [6] [8] 25 - 76 mg/kg/dag in 1 - 2 doses. 12 jaar tot 18 jaar [1] [2] [3] [6] [8] 1.527 - 4.580 mg/dag in 1 - 2 doses.

Acute manische episoden en als onderhoudsbehandeling bij de bipolaire stoornis (Li + ion)
Oraal 6 jaar tot 12 jaar [1] [2] [3] [6] [8] 1,9 - 5,7 mg/kg/dag in 1 - 2 doses. 12 jaar tot 18 jaar [1] [2] [3] [6] [8] 114 - 340 mg/dag in 1 - 2 doses.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

• GFR 10-50 ml/min/1,73m2:
Bij voorkeur niet gebruiken, indien lithium]toch gebruikt wordt:
- Start met 50% van normale keerdosis, interval tussen twee doseringen niet aanpassen.
- Controleer de lithiumdalspiegel en pas zo nodig de dosering aan; controleer na het bereiken van een stabiele concentratie de dalconcentratie elke 3-6 maanden en de nierfunctie 2x per jaar.
• GFR <10 ml/min/1,73m2:
- Gecontra-indiceerd

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie neemt de renale klaring van lithium af. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.

Symptomen van een te hoge lithiumspiegel zijn onder andere braken, diarree, dronkemansspraak en -gang, spierschokken en spierzwakte, slaperigheid en sufheid. Langdurige hoge spiegels kunnen een irreversibel schadelijk effect op de nieren hebben.
Chronische intoxicatie kan optreden bij personen die chronisch worden behandeld met lithium, door verhoging van de dosering of door een verminderde klaring. Hierbij heeft zich al een evenwicht gevormd tussen de hoeveelheid lithium in het bloed en in de organen en er is een mate van correlatie tussen de serumlithiumconcentratie en de klinische symptomen. Het verdwijnen van lithium uit de organen duurt lang, waardoor de eliminatiehalfwaardetijd kan oplopen tot ong. 60 uur.
Meer informatie over bijwerkingen bij chronisch lithiumgebruik is te vinden in de richtlijn van de Nederlandse Federatie voor Nefrologie

Lithium heeft een kleine therapeutische breedte. De profylactische spiegel ligt tussen 0.4-0.8 mmol/l, de therapeutische spiegel tussen 0.8-1.2 mmol/l. Toxische symptomen kunnen optreden vanaf 1.5 mmol/l, maar ook al bij een therapeutische spiegel.

Overige opmerkingen
Risicofactoren zijn hartfalen en wijziging water/Na-inname.

Bijwerkingen bij kinderen

Bij therapeutische spiegel; misselijkheid, braken, diarree, tremor, concentratiestoornissen, gewichtstoename, psoriasis, acne, alopecia, polyurie, polydipsie, struma, hypothyreoïdie, cognitieve stoornissen.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Bij therapeutische plasmaspiegel
Zeer vaak (> 10%): polydipsie, polyurie. Tremor van handen. Gewichtstoename.

Vaak (1-10%): hypothyroïdie (eventueel met struma), ECG-veranderingen. Initieel misselijkheid, braken en diarree.

Zelden (0,1-0,01%): Concentratie- en geheugenstoornis (vooral bij ouderen). Verhoging van talgproductie, (verergeren van) acne en psoriasis, alopecia.

Verder zijn gemeld: myoclonus, vooral 's nachts. Lichte agranulocytose. Langdurig gebruik in hoge dosering kan schadelijk zijn voor de nieren.

Bij plasmaspiegel van 1,5–2 mmol/l
Zeer vaak (> 10%): droge mond, anorexie, misselijkheid, braken, diarree. Spierzwakte. Leukocytose.

Verder zijn gemeld: dorst. Anorexie. Bij ouderen: reversibele delirante toestand met verwardheid, rusteloosheid en ataxie.

Bij plasmaspiegel van > 2 mmol/l
Gemeld zijn: fasciculaties, spiertrekkingen, hypertonie. Hyperreflexie, verwardheid, apathie, sufheid, coma.

Onafhankelijk van plasmaspiegel of relatie onbekend
Soms (0,1-1%): sinus bradycardie.

Zelden (0,1-0,01%): hyperparathyroïdie. Extrapiramidale symptomen, tardieve dyskinesie, bewegingsstoornis, cerebellaire effecten. Sinusknoopdisfunctie, cardiomyopathie, atrioventriculair blok, verlengd QT-interval, aritmie (met name bradycardie). Myxoedeem.

Verder zijn gemeld: verlaging van proteïnegebonden jodium, verhoogde opname van radioactief jood, euthyreoot struma, hyperthyroïdie, auto-immuun thyroïditis, parathyroïdaal adenoom, parathyroïdale hyperplasie, hypercalciëmie, hypermagnesiëmie, diabetes insipidus. EEG-veranderingen. Vertigo, nystagmus, spraakstoornissen (afasie), metaalsmaak, delier, tijdelijk geheugenverlies, onomkeerbare neurologische schade na lithiumintoxicatie (SILENT), stupor, Parkinsonisme, benigne intracraniële hypertensie, convulsies, encefalopathie, vallen, perifere neuropathie, serotoninesyndroom, neuroleptisch maligne syndroom. Plotseling onverklaard overlijden. Scotomen, wazig zien, oogirritatie, papiloedeem, exoftalmie. Speekselvloed, buikpijn. Gastritis. Nefrotisch syndroom, nierfalen, dehydratie. Seksuele disfunctie. Beenulcera, jeuk, allergische huiduitslag, perifeer oedeem, urticaria, angio-oedeem (door één van de hulpstoffen), lichenoïde geneesmiddelreactie, folliculitis. Rabdomyolyse. Neonataal onttrekkingssyndroom. Astenie, malaise. Toename van antinucleaire antilichamen. Hyperglykemie. Verhoogde ADH-spiegels.

Bij langdurige behandeling (> 10 jaar): renale microcysten, oncocytoom en niercarcinoom van de Bellini-buisjes ('collecting duct carcinoma').

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

Nierfunctiestoornissen, ernstige hartaandoeningen of hersenbeschadiging.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• ernstig gestoorde nierfunctie;
• ernstige hartaandoening;
• (ernstige) hersenbeschadiging;
• onbehandelde of onbehandelbare hypothyroïdie;
• lage natriumspiegels, zoals bij uitdroging, extreme transpiratie, natrium-arme diëten en de ziekte van Addison;
• (familiaire voorgeschiedenis van) Brugada-syndroom;
• gelijktijdig gebruik van een diureticum of natriumbeperkt dieet tijdens de zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Samenvatting:
Leidt tot verminderd reactie- en concentratievermogen, plasmaspiegel en creatininegehalte regelmatig controleren, kans op intoxicatie bij verminderde opname en/of verlies van NaCl en vocht, hartfunctie en schildklierfunctie dienen ook gecontroleerd te worden.

Het gebruik kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden kunnen daarvan hinder ondervinden. 
 
Aangezien de therapeutische breedte gering is en cumulatie kan optreden, dient de lithium plasmaspiegel aan het begin van de behandeling en na elke verandering van dosering een- à tweemaal per week te worden gecontroleerd (bij een acute aanval van manie iedere tweede dag op hetzelfde tijdstip); daarna eenmaal per maand, bij goed ingestelde patiënten iedere 2–3 maanden. Bij een normaal preparaat wordt een dalspiegel bepaald, bij een preparaat met gereguleerde afgifte wordt de plasmaspiegel 12 uur na de laatst ingenomen dosis bepaald. Ook bij het omzetten van een gewone tablet naar een tablet met vertraagde afgifte dient de plasmaspiegel opnieuw bepaald te worden.
 
 
Omstandigheden waarbij verminderde opname of buitensporig verlies van NaCl en vocht optreden (bijvoorbeeld braken, langdurige diarree, griep, behandeling met diuretica en overmatige transpiratie), kunnen aanleiding geven tot een verhoging van de lithium plasmaspiegels en het ontstaan van een lithium intoxicatie.

Langdurige toediening van lithium in hoge doses kan een schadelijk effect op de nieren hebben. Er dient daarom geregeld controle van het creatininegehalte tijdens de lithiumtherapie plaats te vinden. De hartfunctie dient bij aanvang van de behandeling en periodiek daarna te worden gecontroleerd. Tevens dient de schildklierfunctie drie maanden na de start van de therapie en vervolgens elke zes tot twaalf maanden gecontroleerd te worden.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Plasmaspiegel: Bepaal de plasmaspiegels bij start, na dosisverandering of wijziging van formulering 1–2×/week, totdat stabiele uitkomsten worden verkregen (bij een acute aanval van manie iedere tweede dag op hetzelfde tijdstip); daarna eenmaal per maand, bij goed ingestelde patiënten iedere 2–3 maanden 12 uur na de laatst ingenomen dosis. Frequentere (wekelijkse) controle is aangewezen bij: wijziging van lithiumformulering, significante bijkomende ziekte of infectie, vochtverlies (braken, diarree, toegenomen transpiratie), verandering in zout- of vloeistofinname, licht tot matig gestoorde nierfunctie.

De therapeutische breedte is gering en er bestaat gevaar van cumulatie. De plasmaspiegel wordt gemeten in een monster dat is afgenomen net voor inname van de volgende (ochtend)dosis (dalspiegel) en 12 uur na de laatste (avond)dosis. De plasmaspiegel dient in de acute fase van een bipolaire stoornis 0,8–1,2 mmol/l te bedragen, maximaal 1,5 mmol/l. Bij serumspiegels boven de 1,5 mmol/l kunnen lichte tot levensbedreigende toxiciteitsverschijnselen optreden, waaronder plotse dood. Staak toediening ten minste 24 uur bij overschrijden van een plasmaspiegel van 1,5 mmol/l, ga daarna verder met lagere doses. Bij onderhoudsbehandelingen is een plasmaspiegel 0,6–0,8 mmol/l gebruikelijk. Bij kinderen en ouderen wordt gestreefd naar een spiegel van 0,4–0,8 mmol/l. Ouderen zijn extra gevoelig voor lithiumtoxiciteit en kunnen bijwerkingen vertonen bij plasmaspiegels die doorgaans worden verdragen door jongere patiënten.

Controles: Langdurige toediening van hoge doses kan een schadelijke werking op de nieren hebben; de nierfunctie vóór aanvang, na drie maanden en bij normale waarden vervolgens elke zes tot twaalf maanden controleren. Vóór aanvang en regelmatig tijdens behandeling hart- en schildklierfunctie evalueren. Bij risicofactoren voor ECG-afwijkingen of symptomen van hartritmestoornissen is extra ECG-controle aangewezen.

Risicofactoren voor lithiumintoxicatie zijn zoutarm dieet, aandoeningen die de water- en zoutbalans kunnen verstoren (griep, braken, langdurige diarree, urineweginfecties) en warm weer.

Operatieve ingrepen: Het gebruik 24 uur voor grote operatieve ingrepen staken; bij kleinere ingrepen de vocht- en elektrolytenbalans monitoren.

Bariatrische chirurgie: Door aanzienlijk gewichtsverlies na een bariatrische ingreep kan een lagere onderhoudsdosering nodig zijn, vanwege een mogelijke vermindering van de glomerulaire filtratie met als gevolg een verminderde klaring van lithium. Controleer lithiumspiegel en nierfunctie zorgvuldig totdat het gewicht gestabiliseerd is.

Bij manische of depressieve fase de toediening niet onderbreken, omdat het doorgaans 6–12 maanden duurt voordat volledige profylaxe is verkregen.

Bij congenitaal lang QT-syndroom of een AV geleidingsstoornis wordt lithium afgeraden. Extra ECG-controles zijn nodig bij risicofactoren voor bestaande ECG-afwijkingen óf gebruik van geneesmiddelen die ECG-afwijkingen kunnen geven.

Hypothyroïdie: De schildklierfunctie na drie maanden en vervolgens elke zes tot twaalf maanden controleren. Vrouwen en personen tussen 40–60 jaar lopen meer kans op hypothyroïdie, met name gedurende de eerste twee jaar.

Bij epilepsie is er meer kans op convulsies.

Bij aanhoudende hoofdpijn en/of visuele stoornissen rekening houden met benigne intracraniële hypertensie.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Relevant:
Afname lithium: de concentratie daalt door SGLT-2-remmers en theofylline.

Toename lithium: de concentratie stijgt door thiaziden (ook de combinatiepreparaten met een kaliumspaarder), lisdiuretica, RAAS-remmers, metronidazol, NSAID's en topiramaat. Het effect van lisdiuretica op de lithiumconcentratie is weliswaar minder dan dat van de thiaziden, maar men dient toch bedacht te zijn op een verhoging van de lithiumconcentratie.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met acetazolamide, antibiotica, carbamazepine, cisplatine of kaliumsparende diuretica (enkelvoudige preparaten). Bij bepaalde antibiotica (onder andere cotrimoxazol en trimethoprim) is wel toename van lithiumtoxiciteit gemeld, maar dit is het gevolg van dehydratie als gevolg van de onderliggende infectie. Bij cisplatine kan de instelling op lithium een aantal dagen ontregeld zijn, maar dit is het gevolg van hyperhydratie die wordt toegepast bij cisplatine.

Niet beoordeeld:
Bij combinatie met calciumantagonisten (verapamil en diltiazem), methyldopa, fenytoïne, SSRI's, TCA's en triptanen is versterking van toxische bijwerkingen van lithium of neurotoxiciteit opgetreden zonder dat er altijd sprake was van een verhoging van de lithiumconcentratie.

Bij combinatie met QT-verlengers is voorzichtigheid geboden omdat lithium het QT-interval kan verlengen.

Bij combinatie met antipsychotica is het risico op het maligne antipsychoticasyndroom verhoogd. Bij een aantal patiënten zijn ernstige neurotoxische en extrapiramidale bijwerkingen opgetreden bij combinatie met haloperidol bij de behandeling van acute manie.

Lithium en chloorpromazine kunnen elkaars serumconcentratie verlagen. Coffeïne kan de lithiumconcentratie verlagen.

Bij combinatie met fenelzine zijn gevallen van maligne hyperpyrexie gemeld met fatale afloop; een causale relatie is niet vastgesteld.

Jodiden en lithium hebben een additief hypothyreoïd effect. Lithium kan de werking van neuromusculaire spierrelaxantia verlengen.

De excretie van lithium is evenredig aan de hoeveelheid natrium die wordt gebruikt. Calcitonine kan de excretie van lithium verhogen.

BUTYROFENONDERIVATEN
	Droperidol (Dehydrobenzperidol)	N05AD08
	Haloperidol Haldol	N05AD01
	Pipamperon (als dihydrochloride) Dipiperon	N05AD05

INDOOLDERIVATEN
	Lurasidon Latuda	N05AE05

DIFENYLBUTYLPIPERIDINEDERIVATEN
	Pimozide Orap	N05AG02

DIAZEPINEN, OXAZEPINEN,THIAZEPINEN EN OXEPINEN
	Clozapine Leponex	N05AH02
	Olanzapine Zyprexa, Zalasta	N05AH03
	Quetiapine Seroquel	N05AH04

OVERIGE ANTIPSYCHOTICA
	Aripiprazol Abilify	N05AX12
	Paliperidon Invega	N05AX13
	Risperidon Risperdal	N05AX08

Referenties

1. Alessi N, et al, Update on lithium carbonate therapy in children and adolescents., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994, 33, 291-304
2. Lopez-Larson M, et al, Empirical evidence for the use of lithium and anticonvulsants in children with psychiatric disorders., Harv Rev Psychiatry, 2006, 14, 285-304
3. Scahill L, et al., Lithium in children and adolescents, J Child Adolesc Psychiatr Nurs, 2001, 14, 89-93
4. Vitiello B, et al, Pharmacokinetics of lithium carbonate in children., J Clin Psychopharmacol., 1988, 8, 355-9
5. Teva Nederland BV. , SPC lithiumcarbonaat tablet (RVG 52076, 55991-2) 23-8-2016. , www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
6. Geller B et al, A randomized controlled trial of risperidone, lithium, or divalproex sodium for initial treatment of bipolar I disorder, manic or mixed phase, in children and adolescents., Arch Gen Psychiatry., 2012, May;69(5), 515-28
7. Landersdorfer CB et al. , Lithium in Paediatric Patients with Bipolar Disorder: Implications for Selection of Dosage Regimens via Population Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, Clin Pharmacokinet, 2017 , Jan;56(1), 77-90
8. Walkup JT et al, Treatment of Early-Age Mania: Outcomes for Partial and Nonresponders to Initial Treatment, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2015 , Dec;54(12), 1008-19
9. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 13-10-2023
10. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 13-10-2023

Wijzigingen

• 15 januari 2021 09:01: De doseerfrequentie is gewijzigd van 3-4 dd naar 1-2 dd op basis van studies van Scahill, Geller en Landersdorfer, en ondersteund door de lange halfwaarde tijd van lithiumcarbonaat
• 03 mei 2018 15:00: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van lithiumcarbonaat bij kinderen is opnieuw beoordeeld in samenwerking met de geneesmiddelcommissie van het Kenniscentrum voor Kind,- en Jeugdpsychiatrie. Dit heeft niet geleid tot een aanpassing van het doseeradvies. Nieuwe PK data zijn toegevoegd.
• 09 oktober 2017 11:26: Wijziging advies verminderde nierfunctie
• 12 mei 2015 14:22: De wetenschappelijke literatuur over de noodzaak tot aanpassing van de dosering bij nierfunctiestoornissen is beoordeeld. Dit heeft geleid tot een herzien advies
• 12 mei 2015 14:22: De wetenschappelijke literatuur over de noodzaak tot aanpassing van de dosering bij nierfunctiestoornissen is beoordeeld. Dit heeft geleid tot een herzien advies