Hulpstoffen

← Terug naar overzicht

Hulpstoffen 
(Revisie datum 05-02-2019)

Hulpstoffen kunnen zorgen voor ernstige bijwerkingen of overgevoeligheidsreacties bij kinderen.

De geneesmiddelinformatiebank van het CBG bevat de mogelijkheid om de databank te doorzoeken op kenmerken van een geneesmiddel, zoals hulpstoffen.

BENZYLALCOHOL BEVATTENDE GENEESMIDDELEN
Benzylalcohol wordt aan geneesmiddelen toegevoegd als conserveermiddel. Jonge kinderen kunnen benzylalcohol niet afbreken via benzoëzuur tot hippuurzuur, waardoor cumulatie kan ontstaan van vooral benzoëzuur. Door ophoping van deze stof in het centraal zenuwstelsel zijn de volgende bijwerkingen beschreven: metabole acidose, vasodilatatie, paralyse, epileptische aanvallen, ademhalingsdepressie en dood [1].

In het Europese richtsnoer 'Excipients in the Labelling and Package leaflet of Medicinal Products for Human Use’ [2], wordt het volgende gemeld ten aanzien van het orale en parenterale gebruik van benzylalcohol:

Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen. De minimale hoeveelheid benzylalcohol waarbij toxiciteit kan optreden is niet bekend. Niet toedienen aan pasgeboren baby’s (jonger dan 4 weken), tenzij aanbevolen door de arts.Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar) vanwege een verhoogd risico door accumulatie, tenzij geadviseerd door arts of apotheker.

PROPYLEENGLYCOL BEVATTENDE GENEESMIDDELEN

Propyleenglycol  is een heldere, kleurloze, geurloze vloeistof met een zoete smaak[3]. Propyleenglycol wordt ondermeer toegepast als vehiculum en/of conserveermiddel in intraveneuze toedieningen, dermatica en cosmetica en wordt gezien als een hulpstof met een lage toxiciteit [3]. Veel geneesmiddelen bevatten propyleenglycol, sommige zelfs grote hoeveelheden. Hierdoor wordt de toxische propyleenglycol grens al overschreden bij het toedienen van de normdoseringen van deze farmaca. Vooral jonge kinderen en patiënten met een slechte nierfunctie lopen hierdoor risico op intoxicatie. 

Onder normale omstandigheden wordt propyleenglycol gedeeltelijk (12-45%) door de nieren, onveranderd uitgescheiden. De resterende hoeveelheid propyleenglycol wordt door het leverenzym alcohol dehydrogenase gemetaboliseerd tot lactaat. Vervolgens wordt het lactaat verder gemetaboliseerd tot pyruvaat en uiteindelijk ontstaan kooldioxide en water [1].

Bekende bijwerkingen van propyleenglycol zijn hyperosmolaliteit, hemolyse, cardiale aritmieën, convulsies, coma en agitatie [1,4]. Het klinisch beeld van propyleenglycol intoxicatie komt overeen met sepsis en 'systemic inflammatory response syndrome' met de verschijnselen lactaatacidose, hypotensie en orgaanfalen [1,4]. Propyleenglycol intoxicatie is een potentieel levensbedreigende situatie [1,4]. Er is vaak sprake van metabole acidose en hyperosmolaliteit, die zich meestal uiten als een toename van de osmolaire- en anion gap met of zonder lactaat acidose. De metabole acidose is mogelijk een direct gevolg van een verhoogd propyleenglycol metabolisme [4]. Klinische afwijkingen worden geconstateerd bij hogere propyleenglycol concentraties (1040-1440 mg/l). Metabole afwijkingen worden gezien bij een wat lagere propyleenglycol concentratie (580-1270mg/l) [5].

Maximale dagelijkse propyleenglycol  belasting voor zowel oraal als parenteraal [2]:

Kinderen tot 1 maand: maximaal 1 mg/kg/dag
Kinderen vanaf 1 maand tot 5 jaar: maximaal 50 mg/kg/dag
Kinderen vanaf 5 jaar: maximaal 500 mg/kg/dag
Bovenstaande (conservatieve) grenzen zijn door de Europese Registratie Autoriteit (EMA) vastgesteld op basis van beschikbare literatuur. Overschrijding van bovenstaande grenzen kan in individuele gevallen onvermijdelijk zijn. Dit dient te allen tijde te geschieden na zorgvuldige afweging van risico’s en baten.

Risicogroepen

Jonge kinderen
De halfwaardetijd van propyleenglycol is bij jonge kinderen minimaal driemaal korter. Door het mogelijk versnelde propyleenglycol metabolisme bij jonge kinderen wordt er in deze groep patiënten sneller een metabole acidose waargenomen.

Patiënten met een slechte nierfunctie
Door de gedeeltelijke renale klaring van propyleenglycol, zal de hulpstof eerder cumuleren bij patiënten met een verminderde nierfunctie [5,6]. Propyleenglycol intoxicatie moet dus deel uitmaken van een differentiaal diagnose wanneer een onverklaarbaar anion gap, metabole acidose, hyperosmolaliteit en/of klinische afwijkingen worden waargenomen.

LITERATUUR

1. Willemien Lagas-de Graaf en Yechiel Hekster, Hulpstoffen in geneesmiddelen voor kinderen: functies en toxiciteit, Pharmaceutisch Weekblad (PW) 2011;5:a1105.

2. Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (SANTE-2017-11668) EMA/CHMP/302620/2017/NL corr. 1 geraadpleegd via https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/annex-european-commission-guideline-excipients-labelling-package-leaflet-medicinal-products-human_nl.pdf

3. Wilson, K.C., C. Reardon, and H.W. Farber, Propylene glycol toxicity in a patient receiving intravenous diazepam. N Engl J Med, 2000. 343(11): p. 815.

4. Wilson, K.C., et al., Propylene glycol toxicity: a severe iatrogenic illness in ICU patients receiving IV benzodiazepines: a case series and prospective, observational pilot study. Chest, 2005. 128(3): p. 1674-81.

5. Cawley, M.J., Short-term lorazepam infusion and concern for propylene glycol toxicity: case report and review. Pharmacotherapy, 2001. 21(9): p. 1140-4.

6. Al-Khafaji, A.H., W.E. Dewhirst, and H.L. Manning, Propylene glycol toxicity associated with lorazepam infusion in a patient receiving continuous veno-venous hemofiltration with dialysis. Anesth Analg, 2002. 94(6): p. 1583-5