Sacubutril + valsartan

Stofnaam
Sacubutril + valsartan
Merknaam
Entresto
ATC code
C09DX04

Sacubutril + valsartan

Doseringen
Nierfunctiestoornissen

Produkten, hulpstoffen, toediening en tekorten
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen

Interacties
Eigenschappen (PD/PK)

Registratiestatus
Middelen uit dezelfde ATC groep
Referenties
Versiebeheer

Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Combinatie van een neprilysineremmer (neutrale endopeptidase, NEP) en een angiotensinereceptorblokker (ARB). Sacubitril is een prodrug en wordt na opname gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet LBQ657, een NEP-remmer. Door neprilysineremming worden verschillende natriuretische peptiden versterkt, die normaal door NEP worden afgebroken. Natriuretische peptiden activeren membraangebonden, aan guanylylcyclase gekoppelde, receptoren. Hierdoor stijgt de concentratie cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). cGMP zorgt voor vaatverwijding, diurese en natriurese, stijging van de renale doorbloeding en glomerulaire filtratiesnelheid, remming van de renine- en aldosteronafgifte, verlaging van de sympathische activiteit en voor antihypertrofe en antifibrotische effecten. Tegelijkertijd worden de effecten van angiotensine II op de bloeddruk, de bloeddoorstroming in de nieren, de proliferatie van gladde spiercellen en aldosteronafgifte geantagoneerd door valsartan. Dit leidt onder andere tot vasodilatatie en een verminderde aldosteronsecretie.

Farmacokinetiek bij kinderen

Het farmacokinetische profiel van sacubitril/valsartan bij kinderen is vergelijkbaar met dat van volwassen patiënten.

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Symptomatisch chronisch hartfalen met systolische functiestoornis van de linkerventrikel:
≥1 jaar en <40 kg: Start 3,2 mg/kg/dag in 2 doses, vervolgens elke 2-4 weken op geleide van verdraagbaarheid ophogen tot 6,2 mg/kg/dag in 2 doses 
≥1 jaar en 40-50 kg: Start 48/52 mg/dag in 2 doses, vervolgens elke 2-4 weken op geleide van verdraagbaarheid ophogen tot 144/156 mg/dag in 2 doses 
≥1 jaar en >50 kg: Start 98/102 mg/dag in 2 doses, vervolgens elke 2-4 weken op geleide van verdraagbaarheid ophogen tot 194/206 mg/dag in 2 doses 

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Sacubitril/valsartan tablet 24/26 mg; 49/51 mg; 97/103 mg

Doseringen

Hartfalen
  • Oraal
    • Granulaat
      • ≥ 1 jaar en < 40 kg
        [1]
        • Startdosering: 3,2 mg/kg/dag in 2 doses. Halveer de startdosering indien niet eerder een ACE-remmer of angiotensine-II-antagonist is gebruikt of in een lage dosering is gebruikt. .
        • Onderhoudsdosering: verhoog de dosering  op geleide van verdraagbaarheid elke 2-4 weken  tot streefdosering van  6,2 mg/kg/dag in 2 doses.
        • Advies inname/toediening:

          De granules worden toegediend door de capsule te openen en de inhoud op een kleine hoeveelheid zacht voedsel te strooien (1 tot 2 theelepels). Voedsel met granules moet onmiddellijk worden ingenomen. De capsules/lege hulzen mogen niet worden ingeslikt.

    • Tablet
      • ≥ 1 jaar en 40 tot 50 kg
        [1]
        • Startdosering: sacubitril/valsartan 24 mg/26 mg  2 maal daags.  Halveer de startdosering indien niet eerder een ACE-remmer of angiotensine-II-antagonist is gebruikt of in een lage dosering is gebruikt.
          Onderhoudsdosering:
          verhoog de startdosering op geleide van verdraagbaarheid elke 2-4 weken tot streefdosering van sacubitril/valsartan 72 mg/ 78 mg  2 maal daags.

      • ≥ 1 jaar en ≥ 50 kg
        [1]
        • Startdosering: sacubitril/valsartan 49 mg/ 51mg  2 maal daags.  Halveer de startdosering indien niet eerder een ACE-remmer of angiotensine-II-antagonist is gebruikt of in een lage dosering is gebruikt.
          Onderhoudsdosering:
          verhoog de startdosering op geleide van verdraagbaarheid elke 2-4 weken tot streefdosering van sacubitril/valsartan 97mg/ 103 mg  2 maal daags.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

eGFR: < 60 ml/min/1.73 m²:

≥ 1 jaar en < 50 kg: start 0.8 mg/kg lich.gewicht 2x per dag, vervolgens verhogen tot de standaard startdosering en daarna elke 2-4 weken op geleide van verdraagbaarheid de dosering verhogen tot streefdosering.

≥ 1 jaar en ≥ 50 kg: start sacubitril/valsartan 24/26 mg 2x per dag, vervolgens verhogen tot de standaard startdosering en daarna elke 2-4 weken op geleide van verdraagbaarheid de dosering verhogen tot streefdosering.

Bron: SmPc Entresto

Bijwerkingen bij kinderen

Het veiligheidsprofiel bij kinderen is vergelijkbaar met dat van volwassenen. 

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): hypotensie (SBD < 90 mmHg). Verminderde nierfunctie. Hyperkaliëmie; waarbij bij ca. 20% van de patiënten een serumkalium > 5,4 mmol/l wordt gevonden.

Vaak (1-10%): orthostatische hypotensie. (Draai-)duizeligheid, hoofdpijn, syncope. Hoesten. Diarree, misselijkheid, gastritis. (Acuut) nierfalen. Vermoeidheid, asthenie. Anemie, hypokaliëmie, hypoglykemie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid zoals jeuk, huiduitslag, angio-oedeem. Hyponatriëmie.

Zelden (0,01-0,1%): hallucinaties (incl. auditieve en visuele hallucinaties), slaapstoornissen.

Zeer zelden (< 0,01%): paranoia.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

  • angio-oedeem in de voorgeschiedenis (al dan niet in verband met een ACE-remmer of een ARB);
  • ernstige leverinsufficiëntie, biliaire cirrose en cholestase.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Voor het begin van de behandeling een eventuele natrium- en/of volumedepletie corrigeren; weeg de corrigerende maatregel nauwkeurig af tegen het risico van een volume-overbelasting. Bij starten en dosisaanpassingen de bloeddruk controleren, met name bij meer kans op hypotensie (zoals bij leeftijd ≥ 65 jaar, nierziekte, lage systolische bloeddruk (< 112 mmHg), gelijktijdig gebruik van diuretica, zoutarm dieet, diarree of braken).

Controleer vóór en tijdens behandeling de kaliumspiegel, met name bij patiënten met risicofactoren voor hyperkaliëmie zoals een verminderde nierfunctie, diabetes mellitus, een kaliumrijk dieet of combinatie met andere plasmakalium-verhogende middelen (zie ook rubriek Interacties). Overweeg aanpassing van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, tijdelijke dosisverlaging of stopzetten van de behandeling bij klinisch significante hyperkaliëmie. Bij een serumkalium > 5,4 mmol/l overwegen de behandeling met sacubitril/valsartan te staken.

Overweeg een verlaging van de dosis bij vermindering van de nierfunctie tijdens de behandeling. Bij een uni-/bilaterale stenose van de nierarterie de nierfunctie extra controleren; sacubitril/valsartan kan een verhoging geven van de serumconcentraties van ureum en creatinine.

Voorzichtig toepassen bij ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9 of ASAT/ALAT > 2× ULN) of hartfalen NYHA-klasse IV vanwege weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens bij patiënten met eindstadium nierfalen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²); gebruik wordt afgeraden.

Bij optreden van angio-oedeem de toediening onmiddellijk staken en niet opnieuw starten. Zwellingsklachten beperkt tot het gezicht en lippen, gaan meestal over zonder behandeling (antihistaminica kunnen gebruikt worden ter verlichting van de klachten). Indien de zwelling de tong, glottis of larynx betreft is er kans op luchtwegobstructie; dien zo snel mogelijk 0,3–0,5 mg adrenaline i.m. toe en/of neem maatregelen om de luchtweg vrij te houden.

B-type-natriuretisch peptide (BNP) is geen geschikte biomarker voor hartfalen bij gebruik van sacubitril/valsartan omdat het een substraat voor neprilysine is; het NT-proBNP is in dit geval geschikter.

Psychiatrische stoornissen zoals hallucinaties, slaapstoornissen en paranoia, zijn in verband gebracht met sacubitril/valsartan. Overweeg staken van de behandeling bij het optreden van dergelijke aandoeningen.

ACE-remmers en ARB's zijn minder effectief tegen hypertensie bij mensen met een donkere huidskleur dan bij een lichte huidskleur.

Interacties Bron: KNMP Kennisbank

Sacubitril:

Sacubitril remt OATP1B1/1B3.

Niet relevant:
De AUC van atorvastatine en zijn actieve metabolieten neemt toe.

De plasmaconcentratie van metformine daalt.

Niet beoordeeld:
Het risico op angio-oedeem kan worden versterkt door ACE-remmers. Geadviseerd wordt te wachten met behandeling met een ACE-remmer tot 36 uur uur na staken en vice versa.

Interacties RAAS-remmers algemeen:
Relevant:
RAAS-remmers versterken het effect van: diuretica. Bij patiënten die een diureticum gebruiken is de plasma-renine-activiteit verhoogd. Bij toevoegen van een RAAS-remmer aan een diureticum kan hierdoor een versterkt hypotensief effect optreden. Bij toevoeging aan een lisdiureticum moet de startdosering van de RAAS-remmer worden verlaagd; tijdelijk staken van het lisdiureticum is niet gewenst bij hartfalen. Bij toevoeging aan een thiazide zijn er twee mogelijkheden, namelijk een lagere startdosering van de RAAS-remmer of tijdelijk (2 dagen) staken van het thiazide.

De toxiciteit van lithium kan toenemen doordat de uitscheiding wordt geremd.

Overig effect: NSAID's kunnen de werking van de RAAS-remmer verminderen. Hierdoor kan hartfalen weer of meer manifest worden, en kan de antihypertensieve werking afnemen. Dit effect kan al optreden binnen enkele dagen na start van het NSAID en is vooral van belang bij ernstig hartfalen. De combinatie wordt bij voorkeur vermeden bij hartfalen. Indien dit niet mogelijk is, moet de nierfunctie worden gecontroleerd en te sterke ontwatering worden vermeden.

Bij hypertensie kan de antihypertensieve werking van de RAAS-remmer worden verzwakt, vooral bij nierfunctiestoornis. Bij NSAID-gebruik tot 2 weken is dit weinig relevant. Bij de overige indicaties van een RAAS-remmer, zoals secundaire preventie na een myocardinfarct of bij nefropathie, dient de nierfunctie te worden gecontroleerd.

Kaliumsparende diuretica en kaliumzouten kunnen het effect op de kaliumconcentratie versterken, met als gevolg hyperkaliëmie. De plasmakaliumconcentratie moet worden gecontroleerd. Combinatie met een kaliumzout wordt bij voorkeur vermeden.

Bij combinatie met trimethoprim of cotrimoxazol kan hyperkaliëmie optreden; de plasmakaliumconcentratie moet worden gecontroleerd.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie van ACE-remmers met mTOR-remmers (everolimus, sirolimus of temsirolimus).

Niet beoordeeld:
De hypoglykemische werking van bloedglucoseverlagende middelen kan worden versterkt door ACE-remmers.

Combinatie van ACE-remmers met anesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica kan het hypotensieve effect versterken.

Combinatie met baclofen kan het hypotensieve effect versterken.

Combinatie met ciclosporine en heparine kan het effect op de kaliumconcentratie versterken, met als gevolg hyperkaliëmie. De plasmakaliumconcentratie moet worden gecontroleerd.

Combinatie van ACE-remmers met estramustine, DPP-4-remmers (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) en neprilysineremmers (sacubitril) vergroot het risico op angio-oedeem. Behandeling met een neprilysineremmer mag niet eerder dan 36 uur na stoppen van een ACE-remmer worden gestart en vice versa.

Combinatie van twee verschillende RAAS-remmers, waardoor dubbele blokkade van het RAAS-systeem ontstaat, verhoogt het risico op hypotensie, flauwvallen, beroerte, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (waaronder acuut nierfalen).

 

ANGIOTENSINE-II-ANTAGONISTEN, COMBINATIEPREPARATEN

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

Referentie

  1. Novartis Europharm Limited, SmPC Entresto (EU/1/15/1058/001) Rev 19, 08-12-2023, www.ema.europa.eu

Wijzigingen

  • 30 januari 2024 15:59: Nieuwe monografie obv SmPC

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering